RTA 408 kapszula melanómás betegeknél – REVEAL

A rosszindulatú melanoma a bőr rosszindulatú daganataiból eredő halálozások vezető oka, amely a bőrrák okozta halálozások körülbelül háromnegyedét teszi ki. A metasztatikus vagy nem reszekálható melanómák esetében a standard kezelési lehetőségek közé tartoznak az immunkontroll-gátlók (például ipilimumab és nivolumab) és más terápiák, azonban a jóváhagyott terápiák ritkán gyógyítanak.

Ma már jól elfogadott tény, hogy a daganatok képesek elkerülni az immunrendszer általi felismerést és felszámolást, jóllehet sok daganattípus, különösen a melanoma, képes erős immunválaszt kiváltani (Swann, 2007). Az elmúlt években végzett jelentős mechanikai munka feltárta a mieloid eredetű szupresszor sejtek (MDSC) kulcsfontosságú szerepét a rákos sejtek elfedésében az immunrendszerből, elősegítve a tumor progresszióját és a rák immunterápiával szembeni rezisztenciáját. Az MDSC-k immunszuppresszív hatása a reaktív oxigénfajták (ROS) és a reaktív nitrogénfajok (RNS) termelésétől függ. Ezeknek a reaktív molekuláknak és melléktermékeiknek, például a nitrotirozinnak a magas szintje összefüggést mutatott a melanoma rossz klinikai kimenetelével. A jelenleg elérhető melanomaterápiák nem célozzák az MDSC-ket.

Állatokban az RTA 408 szignifikánsan csökkenti a tumor nitrotirozin-terhelését, gátolja az MDSC-k aktivitását, és megfelelő dózisokban fokozza a T-sejtek rákellenes aktivitását. Így az MDSC aktivitás gátlása és a tumor ROS/RNS elnyomása révén az RTA 408 T-sejt-aktiváló terápiákkal, például ipilimumabbal kombinálva működhet a természetes immunrákellenes válasz fokozása érdekében. Az RTA 408 közvetlen rákellenes hatással is rendelkezik az NF-kappa B gátlásán keresztül. Az NF-kappa B krónikus aktivációja a tumor progressziójával, áttétekkel és terápiával szembeni rezisztenciával jár együtt.

Ez a javasolt vizsgálat célja az omaveloxolon (RTA 408) biztonságosságának, hatékonyságának, farmakodinámiájának és farmakokinetikájának értékelése ipilimumabbal vagy nivolumabbal kombinálva nem reszekálható vagy metasztatikus melanomában szenvedő betegeknél.

Ebben a nyílt elrendezésű, többközpontú, dózis-eszkalációs, fázis 1b/2 vizsgálatban a megfelelő betegek omaveloxolont (RTA 408) kapnak a kijelölt dózisszinten ipilimumabbal vagy nivolumabbal kombinációban. A betegek naponta egyszer orálisan kapnak omaveloxolont (RTA 408) az ipilimumab vagy nivolumab kezelés megkezdése előtt 1 hétig. Az ipilimumabbal kezelt betegeknél a bevezető időszakot az 1., 4., 7. és 10. héten szájon át adott omaveloxolon (RTA 408) követi naponta egyszer ipilimumabbal kombinálva. A 10. hét után a betegek fenntartó kezelést kapnak kizárólag omaveloxolonnal (RTA 408) naponta egyszer. A nivolumabbal kezelt betegeknél a bevezető periódust naponta egyszer szájon át adott omaveloxolon (RTA 408) nivolumabbal kombinálva, körülbelül kéthetente adják, a klinikai indikációknak megfelelően. Minden beteg a hozzárendelt omaveloxolon (RTA 408) dózisszinttel folytatja a kezelést mindaddig, amíg a betegség progressziója meg nem történik, a vizsgálati gyógyszer (azaz RTA 408) adásának abbahagyását igénylő toxicitást tapasztalnak, a beteg a körülbelül 72 hetes kezelést befejezte, és a beteg abbahagyja a kezelést. vizsgálati gyógyszert más okból, vagy a beteg visszavonja beleegyezését. A betegek 4 héttel az omaveloxolon (RTA 408) kezelés befejezése után visszatérnek egy nyomon követési látogatásra.

Az omaveloxolon (RTA 408) kezdő dózisszintjét az első dózis-eszkalációs kohorszhoz ebben a vizsgálatban az RTA 408 (NCT02029729) 1. fázisú vizsgálatának rendelkezésre álló biztonságossági és farmakodinámiás adatai alapján választották ki. A későbbi kohorszokat az ebből a vizsgálatból rendelkezésre álló biztonságossági és PD-adatok alapján dózisszinteken veszik fel, de ezek nem haladják meg a korábbi dózisszint kétszeresét.

1b. fázis (dózis-emelés): A vizsgálat 1b/2. fázisában 12 beteget vonnak be minden dóziscsoportba, hat betegnek omaveloxolont (RTA 408) és ipilimumabot, a maradék hatnak pedig rTA 408-at és nivolumabot. A további kohorszok értékelik az ipilimumabbal vagy nivolumabbal kombinációban adott omaveloxolon (RTA 408) dózisának emelését. A dózisemelési döntések a beiratkozott betegekre vonatkozó összes rendelkezésre álló biztonságossági információ folyamatos felülvizsgálatán alapulnak.

2. fázis: A vizsgálat 2. fázisa magában foglalhat külön bővített csoportokat, amelyek a kombinált terápiák bármelyikével kezelt betegekből állnak. Minden bővítési kohorsz további 24 beteget fog tartalmazni, akiket a kiválasztott 2. fázisú dózisszinten vesznek fel, hogy összesen 30 beteget érjenek el az adott omaveloxolon (RTA 408) dózisban ipilimumabbal vagy nivolumabbal kombinálva.