Капсулы RTA 408 у пациентов с меланомой - REVEAL

Злокачественная меланома является ведущей причиной смерти от злокачественных новообразований кожи, на которую приходится примерно три четверти всех смертей от рака кожи. Для метастатических или нерезектабельных меланом стандартные варианты лечения включают ингибиторы иммунных контрольных точек (например, ипилимумаб и ниволумаб) и другие методы лечения, однако утвержденные методы лечения редко излечивают.

В настоящее время общепризнанно, что опухоли способны уклоняться от обнаружения и уничтожения иммунной системой, даже несмотря на то, что многие типы опухолей, особенно меланома, способны вызывать сильный иммунный ответ (Swann, 2007). Существенная механистическая работа, проведенная в последние годы, выявила ключевую роль супрессорных клеток миелоидного происхождения (MDSC) в маскировке раковых клеток от иммунной системы, способствуя как прогрессированию опухоли, так и устойчивости к иммунотерапии рака. Иммунодепрессивное действие MDSC зависит от продукции активных форм кислорода (АФК) и активных форм азота (РНС). Высокие уровни этих реактивных молекул и их побочных продуктов, таких как нитротирозин, коррелируют с плохими клиническими исходами при меланоме. Доступные в настоящее время методы лечения меланомы не нацелены на MDSC.

У животных RTA 408 значительно снижает содержание нитротирозина в опухоли, ингибирует активность MDSC и усиливает противораковую активность Т-клеток в соответствующих дозах. Таким образом, за счет ингибирования активности MDSC и подавления опухолевых АФК/РНК RTA 408 может работать в сочетании с активирующими Т-клетки терапевтическими средствами, такими как ипилимумаб, для усиления естественного иммунного противоракового ответа. RTA 408 также оказывает прямое противораковое действие посредством ингибирования NF-каппа B. Хроническая активация NF-каппа B связана с прогрессированием опухоли, метастазированием и резистентностью к терапии.

Это предлагаемое исследование предназначено для оценки безопасности, эффективности, фармакодинамики и фармакокинетики омавелоксолона (RTA 408) в комбинации с ипилимумабом или ниволумабом у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой.

В этом открытом многоцентровом исследовании фазы 1b/2 с повышением дозы пациенты, соответствующие критериям, будут получать омавелоксолон (RTA 408) в назначенной дозе в комбинации с ипилимумабом или ниволумабом. Пациенты будут получать омавелоксолон (RTA 408) перорально один раз в день в течение 1 недели до начала лечения ипилимумабом или ниволумабом. Для пациентов, получающих ипилимумаб, после вводного периода будет следовать омавелоксолон (RTA 408) перорально один раз в день в сочетании с ипилимумабом, вводимым на 1, 4, 7 и 10 неделе. После 10-й недели пациенты будут получать поддерживающую терапию только омавелоксолоном (RTA 408) один раз в день. Для пациентов, получающих ниволумаб, после вводного периода будет следовать омавелоксолон (RTA 408) перорально один раз в день в сочетании с ниволумабом, вводимым примерно каждые две недели по клиническим показаниям. Каждый пациент будет продолжать принимать назначенный уровень дозы омавелоксолона (RTA 408) до тех пор, пока не произойдет прогрессирование заболевания, не возникнет токсичность, требующая прекращения приема исследуемого препарата (т. исследуемый препарат по другой причине, или пациент отзывает свое согласие. Пациенты вернутся через 4 недели после завершения лечения омавелоксолоном (RTA 408) для последующего визита.

Начальный уровень дозы омавелоксолона (RTA 408) для первой когорты с повышением дозы в этом исследовании был выбран на основании доступных данных по безопасности и фармакодинамических данных из исследования фазы 1 RTA 408 (NCT02029729). Последующие когорты будут зачислены с уровнями доз, основанными на доступных данных о безопасности и ФД из этого исследования, но они не будут превышать предыдущий уровень доз более чем в 2 раза.

Фаза 1b (повышение дозы): в части фазы 1b/2 этого исследования по 12 пациентов будут включены в каждую когорту доз, при этом шести пациентам будет назначен омавелоксолон (RTA 408) плюс ипилимумаб, а оставшимся шести пациентам будет назначен rTA 408 плюс ниволумаб. Последующие когорты будут оценивать увеличение доз омавелоксолона (RTA 408), вводимого в комбинации с ипилимумабом или ниволумабом. Решения о повышении дозы будут основываться на постоянном обзоре всей доступной информации о безопасности для зарегистрированных пациентов.

Фаза 2: часть исследования фазы 2 может включать отдельные дополнительные когорты, состоящие из пациентов, получавших любую из комбинированных терапий. Каждая расширенная когорта будет включать дополнительно 24 пациента, зарегистрированных на выбранном уровне дозы Фазы 2, чтобы достичь в общей сложности 30 пациентов на этой дозе омавелоксолона (RTA 408) в комбинации с ипилимумабом или ниволумабом.