Capsules RTA 408 chez les patients atteints de mélanome - REVEAL

Le mélanome malin est l'une des principales causes de décès par tumeurs malignes cutanées, représentant environ les trois quarts de tous les décès par cancer de la peau. Pour les mélanomes métastatiques ou non résécables, les options de traitement standard incluent les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (par exemple, l'ipilimumab et le nivolumab) et d'autres thérapies, cependant, les thérapies approuvées sont rarement curatives.

Il est maintenant bien admis que les tumeurs sont capables d'échapper à la détection et à l'éradication par le système immunitaire, même si de nombreux types de tumeurs, en particulier le mélanome, sont capables de provoquer une forte réponse immunitaire (Swann, 2007). Des travaux mécanistes substantiels au cours des dernières années ont révélé le rôle clé des cellules suppressives dérivées de la myéloïde (MDSC) dans le masquage des cellules cancéreuses du système immunitaire, favorisant à la fois la progression tumorale et la résistance à l'immunothérapie anticancéreuse. L'effet immunosuppresseur des MDSC dépend de la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et d'espèces réactives de l'azote (RNS). Des niveaux élevés de ces molécules réactives et de leurs sous-produits, tels que la nitrotyrosine, ont été corrélés avec de mauvais résultats cliniques dans le mélanome. Les thérapies actuellement disponibles contre le mélanome ne ciblent pas les MDSC.

Chez les animaux, le RTA 408 réduit significativement la charge tumorale en nitrotyrosine, inhibe l'activité des MDSC et augmente l'activité anticancéreuse des lymphocytes T à des doses pertinentes. Ainsi, grâce à l'inhibition de l'activité MDSC et à la suppression des ROS/RNS tumoraux, le RTA 408 peut fonctionner en combinaison avec des agents thérapeutiques activant les lymphocytes T tels que l'ipilimumab pour améliorer la réponse immunitaire anticancéreuse naturelle. Le RTA 408 a également des effets anticancéreux directs via l'inhibition de NF-kappa B. L'activation chronique de NF-kappa B est associée à la progression tumorale, aux métastases et à la résistance au traitement.

Cette étude proposée est conçue pour évaluer l'innocuité, l'efficacité, la pharmacodynamie et la pharmacocinétique de l'omaveloxolone (RTA 408) en association avec l'ipilimumab ou le nivolumab chez les patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique.

Dans cette étude ouverte, multicentrique, à doses croissantes, de phase 1b/2, les patients éligibles recevront de l'omaveloxolone (RTA 408) à la dose assignée en association avec l'ipilimumab ou le nivolumab. Les patients recevront de l'omaveloxolone (RTA 408) par voie orale une fois par jour pendant 1 semaine avant le début de l'ipilimumab ou du nivolumab. Pour les patients traités par ipilimumab, la période de rodage sera suivie par l'omaveloxolone (RTA 408) par voie orale une fois par jour en association avec l'ipilimumab administré aux semaines 1, 4, 7 et 10. Après la semaine 10, les patients recevront un traitement d'entretien avec de l'omaveloxolone (RTA 408) seul une fois par jour. Pour les patients traités par nivolumab, la période de rodage sera suivie par l'omaveloxolone (RTA 408) par voie orale une fois par jour en association avec le nivolumab administré environ toutes les deux semaines selon les indications cliniques. Chaque patient continuera au niveau de dose d'omaveloxolone (RTA 408) assigné jusqu'à ce que la progression de la maladie se produise, qu'une toxicité nécessitant l'arrêt du médicament à l'étude (c'est-à-dire RTA 408) soit ressentie, que le patient ait terminé environ 72 semaines de traitement, que le patient soit arrêté du médicament à l'étude pour une autre raison, ou le patient retire son consentement. Les patients reviendront 4 semaines après la fin du traitement à l'omaveloxolone (RTA 408) pour une visite de suivi.

Le niveau de dose initial d'omaveloxolone (RTA 408) pour la première cohorte d'escalade de dose dans cette étude a été sélectionné sur la base des données de sécurité et de pharmacodynamique disponibles d'une étude de phase 1 sur le RTA 408 (NCT02029729). Les cohortes suivantes seront recrutées à des niveaux de dose basés sur les données d'innocuité et de PD disponibles de cette étude, mais elles ne seront pas plus de 2 fois supérieures au niveau de dose précédent.

Phase 1b (augmentation de la dose) : dans la phase 1b/2 de cette étude, 12 patients seront recrutés dans chaque cohorte de dose, avec six patients recevant de l'omaveloxolone (RTA 408) plus de l'ipilimumab et les six autres recevant du rTA 408 plus du nivolumab. Les cohortes suivantes évalueront l'augmentation des doses d'omaveloxolone (RTA 408) administrées en association avec l'ipilimumab ou le nivolumab. Les décisions d'escalade de dose seront basées sur l'examen continu de toutes les informations de sécurité disponibles pour les patients inscrits.

Phase 2 : La phase 2 de l'étude peut inclure des cohortes d'expansion distinctes composées de patients traités avec l'une ou l'autre des thérapies combinées. Chaque cohorte d'expansion comprendra 24 patients supplémentaires inscrits au niveau de dose de phase 2 sélectionné pour atteindre un total de 30 patients à cette dose d'omaveloxolone (RTA 408) en association avec l'ipilimumab ou le nivolumab.