Farmakokinetik för prednison hos vuxna (Glucomad)

MÅL Huvudmål Beskriva farmakokinetiken för prednison när det administreras till vuxna patienter inom ramen för en internmedicinsk tjänst.

Sekundära mål Att identifiera individuella sårbarhetsfaktorer (njur- och leverfunktioner, albuminemi, ålder, komikationer) och glukokortikoidtoleransfaktorer hos vuxna.

Att studera sambandet mellan individuell exponering och glukokortikoiders frekventa och kliniskt signifikanta biverkningar.

METOD Utförande av forskning Populationsuppföljning Kliniska och biologiska data kommer att samlas in genom en observationell prospektiv monocentrisk studie. Patienternas inkludering kommer att utföras i "Internmedicinsk tjänst på Cochin sjukhus, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)" under sjukhusvistelse och kommer att övervakas av farmakologitjänsten på Cochin sjukhus.

Det utvärderade läkemedlet är prednison, som används för rutinvård vid autoimmuna och andra systemiska inflammatoriska sjukdomar. Prednison kommer att administreras enligt sedvanlig praxis, doseringen kommer att bestämmas i enlighet med patientens sjukdom. Studien kommer inte att ändra ordinationen av behandlingen. Blodprover kommer att utföras med olika intervall under varje patients normala biologiska övervakning av behandlingen.

Flera rör kommer att samlas in för studiens behov vid tidpunkten för varje venpunktion (blodprov eller perifer venkateterläggning). Fördröjningen mellan läkemedelsintag och blodprovstagning kommer att hänföras till rutinmässig vårdfara, prover kommer sedan att realiseras vid olika tillfällen. Ingen venös eller arteriell punktion kommer att planeras specifikt för protokolländamål, GLUCOMADs prover kommer att anpassas till rutinmässiga vårdblodprover.

Första besöket: Patientrekryteringsfasen Kommer att inträffa under sjukhusvistelse. Dess mål är att kontrollera behörighetskriterier.

Under detta besök kommer utredaren att förklara patienten syftet med studien. Patienten får ett informationsmeddelande och en samtyckesblankett.

Patientens datainsamling:

• Ålder
• Sex
• Graviditet, klimakteriet
• Personlig historia av njur-, lever- eller sköldkörtelsjukdom. Personlig eller familjär historia av binjurepatologi, försämrad glukostolerans, diabetes mellitus, graviditetsdiabetes, högt blodtryck, havandeskapsförgiftning, hypertoni under graviditet, öppenvinkelglaukom, grå starr, osteoporos/osteopeni, osteoporosfraktur, magsår, psykiatrisk störning, dyslipidemi.
• Riskfaktorer för osteoporos
• Blodtryck, kroppsvikt, längd och kliniska undersökningsresultat letar särskilt efter hepatocellulär insufficiens eller uremiskt syndrom.
• Ansiktsfotografering i början och slutet av studiedeltagandet.

Datainsamling om prednison:

• Behandlingsindikation
• Främre kortikoterapi och eventuellt främre behandlingslängd, total dos som tagits upp (uppskattad av återvunna beställningar från patientapoteket) och biverkningar av denna tidigare behandling.
• Namn på den valda molekylen (internationellt icke-proprietärt namn och kommersiellt namn), daglig dosering (mg/Kg), behandlingsstartdatum.
• Efterlevnad av behandlingen, utvärderad av läkemedelsinnehavskvoten (MPR42).
• Kliniska symtom på kortikoterapibiverkningar Faktiska samtidiga behandlingar,
• Speciellt för mediciner som interagerar med P450 cytokrom, eller P-glykoprotein. Inklusive det icke-ägda namnet, behandlingens startdatum, dosering och eventuellt resultaten av plasmahastighetstester.
• Biverkningsbehandlingar: antihypertensiva läkemedel, hypolipidemiska läkemedel, kaliumtillskott, orala antidiabetika/insulin, psykotropa läkemedel.

Blodprover Uppföljning

• Under sjukhusinläggningar kommer rutinmässiga vårdblodprover att tas, vid dessa tillfällen kommer blod att samlas in i ett torrt rör för studieändamålet.
• I slutet av attackfasen kommer albumin, transkortin, HbA1c och 8:00 kortisol att analyseras.
• Vanliga kliniska och biologiska uppföljningsresultat, inklusive övervakning av kroppsvikt och biverkningar, kommer att samlas in.
• Bedömning av läkemedelsinnehavskvoten
• Samtidigt förekommande behandlingar Samling Provtagningsprocedur, uppsamlingsplats Blodprover som är nödvändiga för studien kommer att lagras på ett anonymt sätt. Anonymitet kommer att garanteras under hela studietiden.

Förvaringsplats och förhållanden Prover för icke-farmakologiska tester kommer att testas och förstöras. Alla farmakologiska prover kommer att förvaras under studien vid -80°C i farmakologitjänsten på Cochin sjukhus där farmakologiska analyser kommer att utföras.

Provbearbetning Molekylplasmaanalyser kommer att utföras i läkemedelsdoseringsplattformen för den kliniska farmakologitjänsten vid Cochins sjukhus, AP-HP. Fria och bundna former av prednisolon kommer att testas.

Provhantering Farmakologiska prover kommer att lagras i slutet av studien för kompletterande studier.

Statistiska överväganden Statistiska analyser Vi föreslår att prednisons farmakokinetik ska beskrivas hos vuxna tack vare en populationsfarmakokinetisk metod. Denna teknik är speciellt anpassad för populationer som drabbats av sällsynta inflammatoriska sjukdomar som stöds av internmedicinska tjänster. Det kräver faktiskt bara ett fåtal åtgärder hos varje patient och tillåter flexibilitet vid datainsamling; sålunda gör den det möjligt för oss att analysera koncentrationer på rutinvårdsprover. Denna metod kommer att göra det möjligt för oss att beskriva en genomsnittlig patientfarmakokinetik och sedan uppskatta interindividuell variation i populationen under prednisonbehandling. Vi kommer att försöka förklara denna variation enligt kovariater som ålder, kroppsvikt, storlek, lever- eller njurinsufficiens eller samtidiga behandlingar.

Individuella farmakokinetiska parametrar kommer att uppskattas från denna populationsmodell genom en Bayesiansk uppskattningsmetod. Potentiella associationer mellan enskilda utställningar (dvs. restkoncentration, area under kurvan, maximal koncentration) och prednisonbiverkningar kommer att studeras.

Farmakostatistisk analys kommer att göras tack vare icke-linjära modeller för blandade effekter (Monolix 4.2 eller Nonmem 7) för att beräkna prednisons farmakokinetiska parametrar såväl som interindividuella variabilitetsparametrar å ena sidan och restvariabilitet å andra sidan (den senare inklusive intra -individuell variabilitet och mätfel).

Den slutliga modellen kommer att valideras med en simuleringsteknik. Kortfattat kommer 500 simuleringar av den slutliga modellen att genereras från den ursprungliga databasen. Sedan kommer den 5:e, 50:e och 95:e percentilen av de simulerade förutsägelserna att jämföras med observationer (simuleringsmedianen måste vara nära observationens median, och 90 % av observationen måste vara mellan 5:e och 95:e percentilen av simuleringar).