Pharmacocinétique de la prednisone chez l'adulte (Glucomad)

OBJECTIFS Objectif principal Décrire la pharmacocinétique de la prednisone lorsqu'elle est administrée à des patients adultes dans le cadre d'un service de médecine interne.

Objectifs secondaires Identifier les facteurs individuels de vulnérabilité (fonctions rénale et hépatique, albuminémie, âge, comédicaments) et les facteurs de tolérance aux glucocorticoïdes chez l'adulte.

Étudier l'association entre l'exposition individuelle et les effets secondaires fréquents et cliniquement significatifs des glucocorticoïdes.

METHODE Conduite de la recherche Suivi de la population Les données cliniques et biologiques seront collectées à travers une étude observationnelle prospective monocentrique. L'inclusion des patients sera réalisée dans le "Service de médecine interne de l'hôpital Cochin, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)" pendant l'hospitalisation et sera supervisée par le service de pharmacologie de l'hôpital Cochin.

Le médicament évalué est la prednisone, utilisée pour les soins de routine dans les maladies auto-immunes et autres maladies inflammatoires systémiques. La prednisone sera administrée selon les pratiques habituelles du service, la posologie sera déterminée en fonction de la maladie du patient. L'étude ne modifiera pas la prescription du traitement. Des tests sanguins seront effectués à des intervalles différents au cours de la surveillance biologique normale du traitement de chaque patient.

Plusieurs tubes seront prélevés pour les besoins de l'étude lors de chaque ponction veineuse (prise de sang ou pose de cathéter veineux périphérique). Le délai entre la prise du médicament et le prélèvement sanguin sera imputé au hasard des soins de routine, les prélèvements seront alors réalisés à différentes reprises. Aucune ponction veineuse ou artérielle ne sera spécifiquement prévue dans le cadre du protocole, les prélèvements GLUCOMAD seront adaptés aux prélèvements sanguins de routine.

1ère visite : Phase de recrutement des patients Se fera pendant l'hospitalisation. Son objectif est de vérifier les critères d'éligibilité.

Au cours de cette visite, l'investigateur expliquera au patient le but de l'étude. Le patient recevra une notice d'information et un formulaire de consentement.

Collecte des données du patient :

• Âge
• Sexe
• Grossesse, ménopause
• Antécédents personnels de maladie rénale, hépatique ou thyroïdienne. Antécédents personnels ou familiaux de pathologie surrénale, altération de la tolérance au glucose, diabète sucré, diabète gestationnel, hypertension artérielle, prééclampsie, hypertension pendant la grossesse, glaucome à angle ouvert, cataracte, ostéoporose/ostéopénie, fracture ostéoporotique, ulcère gastrique, trouble psychiatrique, dyslipidémie.
• Facteurs de risque d'ostéoporose
• Tension artérielle, poids corporel, taille et résultats d'examens cliniques recherchant notamment une insuffisance hépatocellulaire, ou syndrome urémique.
• Photographie de visage au début et à la fin de la participation à l'étude.

Collecte de données sur la prednisone :

• Indication de traitement
• Corticothérapie antérieure, et éventuellement, durée du traitement antérieur, dose totale absorbée (telle qu'estimée par les commandes récupérées auprès de la pharmacie du patient) et effets secondaires de ce traitement antérieur.
• Nom de la molécule choisie (dénomination commune internationale et nom commercial), posologie journalière (mg/Kg), date de début du traitement.
• Adhésion au traitement, évaluée par le ratio de possession de médicaments (MPR42).
• Symptômes cliniques des effets secondaires de la corticothérapie Traitements concomitants réels,
• Surtout pour les médicaments interagissant avec le cytochrome P450 ou la glycoprotéine P. Y compris la dénomination commune, la date de début du traitement, la posologie et éventuellement les résultats des tests de taux plasmatiques.
• Traitements des effets secondaires : antihypertenseurs, hypolipidémiants, supplémentation potassique, antidiabétiques oraux/insuline, psychotropes.

Prises de sang Suivi

• Pendant les hospitalisations, des prélèvements sanguins de soins de routine seront effectués, à ces occasions, le sang sera prélevé dans un tube sec aux fins de l'étude.
• A la fin de la phase d'attaque, l'albumine, la transcortine, l'HbA1c et le cortisol à 8h seront dosés.
• Les résultats habituels du suivi clinique et biologique, y compris la surveillance du poids corporel et des effets secondaires, seront recueillis.
• Évaluation du ratio de possession de médicaments
• Traitements concomitants Prélèvement Procédure de prélèvement, lieu de prélèvement Les échantillons sanguins nécessaires à l'étude seront conservés de manière anonyme. L'anonymat sera garanti tout au long de l'étude.

Lieu et conditions de stockage Les échantillons destinés aux tests non pharmacologiques seront testés et détruits. Tous les échantillons pharmacologiques seront conservés pendant l'étude à -80°C dans le service de pharmacologie de l'hôpital Cochin où des analyses pharmacologiques seront effectuées.

Traitement des échantillons Les dosages des molécules plasmatiques seront effectués dans la plateforme de dosage des médicaments du service de pharmacologie clinique de l'hôpital Cochin, AP-HP. Des formes libres et liées de prednisolone seront testées.

Gestion des échantillons Les échantillons pharmacologiques seront conservés à la fin de l'étude pour des études complémentaires.

Considérations statistiques Analyses statistiques Nous proposons de décrire la pharmacocinétique de la prednisone chez l'adulte grâce à une approche pharmacocinétique de population. Cette technique est spécialement adaptée aux populations atteintes de maladies inflammatoires rares qui sont prises en charge dans les services de médecine interne. En effet, il ne nécessite que quelques mesures chez chaque patient et permet une flexibilité dans la collecte des données ; ainsi, il nous permet de doser les concentrations sur des échantillons de soins de routine. Cette méthode nous permettra de décrire la pharmacocinétique d'un sujet moyen puis d'estimer la variabilité interindividuelle dans la population sous traitement par prednisone. Nous tenterons d'expliquer cette variabilité en fonction de covariables telles que l'âge, le poids corporel, la taille, l'insuffisance hépatique ou rénale ou les traitements concomitants.

Les paramètres pharmacocinétiques individuels seront estimés à partir de ce modèle de population par une méthode d'estimation bayésienne. Associations potentielles entre expositions individuelles (c.-à-d. concentration résiduelle, aire sous la courbe, concentration maximale), et les effets secondaires de la prednisone seront étudiés.

L'analyse pharmaco-statistique sera faite grâce à des logiciels de modélisation à effets mixtes non linéaires (Monolix 4.2 ou Nonmem 7) pour calculer les paramètres pharmacocinétiques de la prednisone ainsi que les paramètres de variabilité inter-individuelle d'une part et de variabilité résiduelle d'autre part (cette dernière incluant la variabilité intra -variabilité individuelle et erreur de mesure).

Le modèle final sera validé par une technique de simulation. Brièvement, 500 simulations du modèle final seront générées à partir de la base de données originale. Ensuite, les 5e, 50e et 95e centiles des prédictions simulées seront comparés aux observations (la médiane de la simulation doit être proche de la médiane de l'observation et 90 % de l'observation doit se situer entre les 5e et 95e centiles des simulations).