Фармакокинетика преднизона у взрослых (Glucomad)

ЦЕЛИ Основная цель Описать фармакокинетику преднизолона при введении взрослым пациентам в условиях службы внутренних болезней.

Второстепенные цели Определить индивидуальные факторы уязвимости (почечная и печеночная функции, альбуминемия, возраст, комедикация) и факторы толерантности к глюкокортикоидам у взрослых.

Изучить связь между индивидуальным воздействием и частыми и клинически значимыми побочными эффектами глюкокортикоидов.

МЕТОД Проведение исследования Последующее наблюдение за популяцией Клинические и биологические данные будут собираться посредством обсервационного проспективного моноцентрического исследования. Включение пациентов будет осуществляться в «Службу внутренних болезней больницы Кочин, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)» во время госпитализации и будет контролироваться фармакологической службой больницы Кошен.

Исследуемым препаратом является преднизолон, используемый для рутинной терапии аутоиммунных и других системных воспалительных заболеваний. Преднизон будет вводиться в соответствии с обычной практикой службы, дозировка будет определяться в зависимости от заболевания пациента. Исследование не изменит рецепт лечения. Анализы крови будут выполняться через разные промежутки времени во время обычного биологического мониторинга лечения каждого пациента.

Несколько пробирок будут собираться для нужд исследования во время каждой венепункции (образец крови или установка периферического венозного катетера). Задержка между приемом лекарства и забором крови будет связана с опасностью рутинного ухода за больным, поэтому образцы будут браться по разным поводам. Никакие венозные или артериальные пункции не будут специально планироваться для целей протокола, образцы GLUCOMAD будут адаптированы для рутинного забора крови.

1-й визит: Фаза набора пациентов Будет происходить во время госпитализации. Его цель - проверить критерии приемлемости.

Во время этого визита исследователь объяснит пациенту цель исследования. Пациент получит информационное уведомление и форму согласия.

Сбор данных пациента:

• Возраст
• Секс
• Беременность, менопауза
• Личная история болезни почек, печени или щитовидной железы. Личная или семейная история патологии надпочечников, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, гестационный диабет, высокое кровяное давление, преэклампсия, артериальная гипертензия во время беременности, открытоугольная глаукома, катаракта, остеопороз/остеопения, остеопоротический перелом, язва желудка, психическое расстройство, дислипидемия.
• Факторы риска остеопороза
• Артериальное давление, масса тела, рост и результаты клинического обследования, направленные, в частности, на печеночно-клеточную недостаточность или уремический синдром.
• Фотосъемка лица в начале и в конце участия в исследовании.

Сбор данных о преднизолоне:

• Показания к лечению
• Передняя кортикотерапия и, необязательно, продолжительность переднего лечения, общая принятая доза (оцененная по полученным заказам в аптеке пациента) и побочные эффекты этого предыдущего лечения.
• Название выбранной молекулы (международное непатентованное и коммерческое название), суточная доза (мг/кг), дата начала лечения.
• Приверженность к лечению, оцениваемая по показателю наличия лекарств (MPR42).
• Клинические симптомы побочных эффектов кортикотерапии Фактическое сопутствующее лечение,
• Особенно для препаратов, взаимодействующих с цитохромом Р450 или гликопротеином Р. Включая непатентованное название, дату начала лечения, дозировку и, необязательно, результаты тестирования уровня плазмы.
• Лечение побочных эффектов: антигипертензивные препараты, гиполипидемические препараты, добавки калия, пероральные противодиабетические препараты/инсулин, психотропные препараты.

Анализы крови

• Во время госпитализации будут проводиться обычные пробы крови, в этих случаях кровь будет собираться в сухую пробирку для целей исследования.
• В конце фазы атаки будут определяться альбумин, транскортин, HbA1c и кортизол в 8 утра.
• Будут собираться обычные клинические и биологические результаты последующего наблюдения, включая мониторинг массы тела и побочных эффектов.
• Оценка коэффициента владения лекарствами
• Сопутствующие процедуры Сбор Процедура отбора проб, место сбора Образцы крови, необходимые для исследования, будут храниться анонимно. Анонимность будет гарантирована на протяжении всего исследования.

Место и условия хранения Образцы для нефармакологических тестов будут протестированы и уничтожены. Все фармакологические образцы будут храниться во время исследования при температуре -80°C в фармакологической службе больницы Кочин, где будут проводиться фармакологические анализы.

Образцы, обрабатывающие анализы плазмы Molecules, будут выполняться на платформе дозирования лекарств службы клинической фармакологии больницы Кочин, AP-HP. Будут тестироваться свободная и связанная формы преднизолона.

Управление образцами Фармакологические образцы будут храниться в конце исследования для дополнительных исследований.

Статистические соображения Статистический анализ Мы предлагаем описывать фармакокинетику преднизолона у взрослых с помощью популяционного фармакокинетического подхода. Эта методика специально адаптирована для пациентов с редкими воспалительными заболеваниями, которые получают поддержку в службах внутренних болезней. Действительно, для каждого пациента требуется лишь несколько измерений, что обеспечивает гибкость при сборе данных; таким образом, он позволяет нам анализировать концентрации в образцах для повседневного ухода. Этот метод позволит нам описать среднюю фармакокинетику субъекта, а затем оценить межиндивидуальную вариабельность в популяции при лечении преднизоном. Мы попытаемся объяснить эту изменчивость в зависимости от ковариатов, таких как возраст, масса тела, размер, печеночная или почечная недостаточность или сопутствующее лечение.

Индивидуальные фармакокинетические параметры будут оцениваться на основе этой популяционной модели с помощью байесовского метода оценки. Потенциальные ассоциации между отдельными экспозициями (т.е. будут изучены остаточная концентрация, площадь под кривой, максимальная концентрация) и побочные эффекты преднизолона.

Фармакостатистический анализ будет выполнен с помощью программного обеспечения для моделирования нелинейных смешанных эффектов (Monolix 4.2 или Nonmem 7) для расчета фармакокинетических параметров преднизолона, а также параметров межиндивидуальной вариабельности, с одной стороны, и остаточной вариабельности, с другой стороны (последняя включает -индивидуальная изменчивость и погрешность измерения).

Окончательная модель будет проверена методом моделирования. Вкратце, из исходной базы данных будет создано 500 симуляций окончательной модели. Затем 5-й, 50-й и 95-й процентили смоделированных прогнозов будут сравниваться с наблюдениями (медиана моделирования должна быть близка к медиане наблюдения, а 90% наблюдений должны находиться между 5-м и 95-м процентилями моделирования).