Farmacocinética de la prednisona en adultos (Glucomad)

OBJETIVOS Objetivo principal Describir la farmacocinética de la prednisona cuando se administra a pacientes adultos en el ámbito de un servicio de medicina interna.

Objetivos secundarios Identificar factores de vulnerabilidad individual (funciones renal y hepática, albuminemia, edad, comedicaciones) y factores de tolerancia a glucocorticoides en adultos.

Estudiar la asociación entre la exposición individual y los efectos secundarios frecuentes y clínicamente significativos de los glucocorticoides.

MÉTODO Realización de la investigación Seguimiento de la población Los datos clínicos y biológicos se recogerán mediante un estudio observacional prospectivo monocéntrico. La inclusión de los pacientes se realizará en el "Servicio de medicina interna del hospital de Cochin, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)" durante la hospitalización y será supervisada por el servicio de farmacología del hospital de Cochin.

El fármaco evaluado es la prednisona, utilizada para la atención de rutina en enfermedades autoinmunes y otras inflamatorias sistémicas. La prednisona se administrará de acuerdo con las prácticas habituales del servicio, la dosificación se determinará de acuerdo con la enfermedad del paciente. El estudio no modificará la prescripción del tratamiento. Los análisis de sangre se realizarán a diferentes intervalos durante el seguimiento biológico normal del tratamiento de cada paciente.

Se recogerán varios tubos según las necesidades del estudio en el momento de cada venopunción (muestra de sangre o colocación de catéter venoso periférico). La demora entre la toma del fármaco y la toma de muestra de sangre se atribuirá a la peligrosidad de la atención rutinaria, luego se realizarán tomas de muestras en diferentes ocasiones. No se planificará específicamente ninguna punción venosa o arterial a efectos de protocolo, las muestras de GLUCOMAD se adaptarán a las tomas de sangre de atención rutinaria.

1ª visita: Fase de reclutamiento de pacientes Ocurrirá durante la hospitalización. Su objetivo es verificar los criterios de elegibilidad.

Durante esta visita, el investigador le explicará al paciente el propósito del estudio. El paciente recibirá un aviso informativo y un formulario de consentimiento.

Recogida de datos del paciente:

• Edad
• Sexo
• Embarazo, menopausia
• Antecedentes personales de enfermedad renal, hepática o tiroidea. Antecedentes personales o familiares de patología suprarrenal, alteración de la tolerancia a la glucosa, diabetes mellitus, diabetes gestacional, hipertensión arterial, preeclampsia, hipertensión en el embarazo, glaucoma de ángulo abierto, cataratas, osteoporosis/osteopenia, fractura osteoporótica, úlcera gástrica, trastorno psiquiátrico, dislipidemia.
• Factores de riesgo de osteoporosis
• Los resultados de la presión arterial, el peso corporal, la altura y el examen clínico buscan en particular insuficiencia hepatocelular o síndrome urémico.
• Fotografía del rostro al inicio y al final de la participación en el estudio.

Recopilación de datos sobre la prednisona:

• Indicación de tratamiento
• Corticoterapia anterior y, opcionalmente, la duración del tratamiento anterior, la dosis total tomada (según la estimación de los pedidos recuperados de la farmacia de los pacientes) y los efectos secundarios de este tratamiento anterior.
• Nombre de la molécula elegida (denominación común internacional y nombre comercial), dosis diaria (mg/Kg), fecha de inicio del tratamiento.
• Adherencia al tratamiento, evaluada por la razón de posesión de medicamentos (MPR42).
• Síntomas clínicos de los efectos secundarios de la corticoterapia Tratamientos concomitantes reales,
• Especialmente para medicamentos que interactúan con el citocromo P450 o la glicoproteína P. Incluyendo el nombre común, la fecha de inicio del tratamiento, la dosis y, opcionalmente, los resultados de las pruebas de tasas de plasma.
• Tratamientos de efectos secundarios: medicamentos antihipertensivos, medicamentos hipolipemiantes, suplementos de potasio, medicamentos antidiabéticos orales/insulina, medicamentos psicotrópicos.

Análisis de sangre Seguimiento

• Durante las hospitalizaciones, se realizarán muestras de sangre de atención de rutina, en estas ocasiones, se recolectará sangre en un tubo seco para los fines del estudio.
• Al final de la fase de ataque, se analizarán la albúmina, la transcortina, la HbA1c y el cortisol de las 8 am.
• Se recopilarán los resultados habituales del seguimiento clínico y biológico, incluido el control del peso corporal y los efectos secundarios.
• Evaluación de la proporción de posesión de medicamentos
• Tratamientos concurrentes Recolección Procedimiento de muestreo, lugar de recolección Las muestras de sangre necesarias para el estudio se almacenarán de forma anónima. Se garantizará el anonimato durante todo el estudio.

Lugar y condiciones de almacenamiento Las muestras para pruebas no farmacológicas serán analizadas y destruidas. Todas las muestras farmacológicas se almacenarán durante el estudio a -80°C en el servicio de farmacología del hospital Cochin donde se realizarán los análisis farmacológicos.

Procesamiento de muestras Los ensayos de plasma de moléculas se realizarán en la plataforma de dosificación de medicamentos del servicio de farmacología clínica del hospital de Cochin, AP-HP. Se probarán las formas libres y unidas de prednisolona.

Gestión de muestras Las muestras farmacológicas se almacenarán al final del estudio para estudios complementarios.

Consideraciones estadísticas Análisis estadísticos Proponemos describir la farmacocinética de la prednisona en adultos gracias a un enfoque de farmacocinética poblacional. Esta técnica está especialmente adaptada para poblaciones afectadas por enfermedades inflamatorias raras que se apoyan en los servicios de medicina interna. De hecho, solo requiere unas pocas medidas en cada paciente y permite flexibilidad en la recopilación de datos; por lo tanto, nos permite ensayar concentraciones en muestras de atención de rutina. Este método nos permitirá describir la farmacocinética de un sujeto promedio y luego estimar la variabilidad interindividual en la población bajo tratamiento con prednisona. Intentaremos explicar esta variabilidad de acuerdo con covariables como edad, peso corporal, tamaño, insuficiencia hepática o renal, o tratamientos concurrentes.

Los parámetros farmacocinéticos individuales se estimarán a partir de este modelo de población mediante un método de estimación bayesiano. Asociaciones potenciales entre exposiciones individuales (es decir, Se estudiarán la concentración residual, el área bajo la curva, la concentración máxima) y los efectos secundarios de la prednisona.

El análisis fármaco-estadístico se realizará gracias a softwares de modelización de efectos mixtos no lineales (Monolix 4.2 o Nonmem 7) para calcular los parámetros farmacocinéticos de la prednisona, así como los parámetros de variabilidad interindividual por un lado y la variabilidad residual por otro lado (esta última incluyendo intra -variabilidad individual y error de medida).

El modelo final será validado por una técnica de simulación. En resumen, se generarán 500 simulaciones del modelo final a partir de la base de datos original. Luego, los percentiles 5, 50 y 95 de las predicciones simuladas se compararán con las observaciones (la mediana de la simulación debe estar cerca de la mediana de la observación y el 90 % de la observación debe estar entre los percentiles 5 y 95 de las simulaciones).