Farmakokinetika prednisonu u dospělých (Glucomad)

CÍLE Hlavní cíl Popsat farmakokinetiku prednisonu při podávání dospělým pacientům v prostředí interny.

Sekundární cíle Identifikovat individuální faktory vulnerability (funkce ledvin a jater, albuminémie, věk, komedikace) a faktory tolerance glukokortikoidů u dospělých.

Studovat souvislost mezi individuální expozicí a častými a klinicky významnými vedlejšími účinky glukokortikoidů.

METODA Provádění výzkumu Sledování populace Klinická a biologická data budou shromážděna prostřednictvím pozorovací prospektivní monocentrické studie. Zařazení pacientů bude během hospitalizace prováděno na „Interní službě nemocnice Cochin, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)“ a bude pod dohledem farmakologické služby nemocnice Cochin.

Hodnoceným lékem je prednison, používaný k běžné péči u autoimunitních a jiných systémových zánětlivých onemocnění. Prednison bude podáván dle obvyklé praxe služby, dávkování bude stanoveno podle onemocnění pacienta. Studie nebude upravovat předepisování léčby. Krevní testy budou prováděny v různých intervalech během běžného biologického sledování léčby každého pacienta.

Pro potřeby studie bude odebráno několik zkumavek v době každé venepunkce (vzorek krve nebo položení periferního žilního katetru). Prodleva mezi příjmem léku a odběrem krve bude přičítána riziku rutinní péče, odběry pak budou realizovány při různých příležitostech. Žádná venózní nebo arteriální punkce nebude specificky plánována pro účely protokolu, vzorky GLUCOMAD budou přizpůsobeny pro běžné odběry krve.

1. návštěva: Fáze náboru pacientů Proběhne během hospitalizace. Jeho cílem je zkontrolovat kritéria způsobilosti.

Během této návštěvy zkoušející vysvětlí pacientovi účel studie. Pacient obdrží informační oznámení a formulář souhlasu.

Sběr dat pacienta:

• Stáří
• Sex
• Těhotenství, menopauza
• Osobní anamnéza onemocnění ledvin, jater nebo štítné žlázy. Patologie nadledvin v osobní nebo rodinné anamnéze, porucha glukózové tolerance, diabetes mellitus, těhotenská cukrovka, vysoký krevní tlak, preeklampsie, hypertenze v těhotenství, glaukom s otevřeným úhlem, katarakta, osteoporóza/osteopenie, osteoporotická fraktura, žaludeční vřed, psychiatrická porucha, dyslipidémie.
• Rizikové faktory osteoporózy
• Krevní tlak, tělesná hmotnost, výška a výsledky klinických vyšetření zaměřených zejména na hepatocelulární insuficienci nebo uremický syndrom.
• Fotografování obličeje na začátku a na konci studijní účasti.

Sběr dat o prednisonu:

• Indikace léčby
• Přední kortikoterapie a volitelně doba trvání přední léčby, celková přijatá dávka (jak je odhadnuto na základě zpětných objednávek z lékárny pacientů) a vedlejší účinky této předchozí léčby.
• Název zvolené molekuly (mezinárodní nechráněný název a komerční název), denní dávkování (mg/kg), datum zahájení léčby.
• Dodržování léčby hodnocené poměrem držení léků (MPR42).
• Klinické příznaky vedlejších účinků kortikoterapie Aktuální souběžné léčby,
• Zejména pro léky interagující s cytochromem P450 nebo glykoproteinem P. Včetně nechráněného názvu, data zahájení léčby, dávkování a volitelně výsledků testování plazmatické rychlosti.
• Léčba vedlejších účinků: antihypertenziva, hypolipidemika, suplementace draslíku, perorální antidiabetika/inzulin, psychofarmaka.

Krevní testy Sledujte

• Během hospitalizace budou prováděny běžné odběry krve, při těchto příležitostech bude krev odebírána do suché zkumavky pro účely studie.
• Na konci útočné fáze budou testovány albumin, transkortin, HbA1c a 8am kortizol.
• Budou shromažďovány obvyklé klinické a biologické výsledky sledování, včetně sledování tělesné hmotnosti a vedlejších účinků.
• Hodnocení poměru držení léků
• Souběžná ošetření Odběr Postup odběru, místo odběru Vzorky krve potřebné ke studii budou uchovávány anonymně. Anonymita bude zaručena po celou dobu studia.

Místo a podmínky skladování Vzorky pro nefarmakologické testy budou testovány a zničeny. Všechny farmakologické vzorky budou během studie uchovávány při -80 °C ve farmakologické službě nemocnice Cochin, kde budou prováděny farmakologické analýzy.

Zpracování vzorků Stanovení molekul plazmy bude prováděno na platformě pro dávkování léků klinické farmakologické služby nemocnice Cochin, AP-HP. Budou testovány volné a vázané formy prednisolonu.

Správa vzorků Farmakologické vzorky budou na konci studie uloženy pro doplňkové studie.

Statistické úvahy Statistické analýzy Navrhujeme popsat farmakokinetiku prednisonu u dospělých díky populačnímu farmakokinetickému přístupu. Tato technika je speciálně přizpůsobena pro populace postižené vzácnými zánětlivými onemocněními, které jsou podporovány v interních službách. Ve skutečnosti vyžaduje pouze několik opatření u každého pacienta a umožňuje flexibilitu při sběru dat; umožňuje nám to testovat koncentrace na vzorcích běžné péče. Tato metoda nám umožní popsat průměrnou farmakokinetiku subjektu a následně odhadnout interindividuální variabilitu v populaci léčené prednizonem. Pokusíme se vysvětlit tuto variabilitu podle kovariát, jako je věk, tělesná hmotnost, velikost, jaterní nebo ledvinová insuficience nebo souběžně se vyskytující léčby.

Jednotlivé farmakokinetické parametry budou odhadnuty z tohoto populačního modelu pomocí Bayesovské metody odhadu. Případné vazby mezi jednotlivými expozicemi (tj. budou studovány zbytková koncentrace, plocha pod křivkou, maximální koncentrace) a vedlejší účinky prednisonu.

Farmakostatistická analýza bude provedena pomocí nelineárních softwarů pro modelování smíšených účinků (Monolix 4.2 nebo Nonmem 7) pro výpočet farmakokinetických parametrů prednisonu, jakož i parametrů interindividuální variability na jedné straně a zbytkové variability na straně druhé (poslední včetně intra -individuální variabilita a chyba měření).

Konečný model bude ověřen simulační technikou. Stručně řečeno, z původní databáze bude vygenerováno 500 simulací finálního modelu. Poté budou 5., 50. a 95. percentil simulovaných předpovědí porovnáván s pozorováními (medián simulace se musí blížit mediánu pozorování a 90 % pozorování musí být mezi 5. a 95. percentilem simulací).