Farmacocinética da prednisona em adultos (Glucomad)

OBJETIVOS Objetivo principal Descrever a farmacocinética da prednisona quando administrada a pacientes adultos no ambiente de um serviço de medicina interna.

Objetivos secundários Identificar fatores individuais de vulnerabilidade (funções renal e hepática, albuminemia, idade, comedicação) e fatores de tolerância a glicocorticóides em adultos.

Estudar a associação entre a exposição individual e os efeitos colaterais frequentes e clinicamente significativos dos glicocorticóides.

MÉTODO Condução da pesquisa Acompanhamento da população Dados clínicos e biológicos serão coletados por meio de estudo observacional prospectivo monocêntrico. A inclusão dos pacientes será realizada no "Serviço de medicina interna do hospital Cochin, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)" durante a internação e será supervisionada pelo serviço de farmacologia do hospital Cochin.

A droga avaliada é a prednisona, utilizada para cuidados de rotina em doenças autoimunes e outras doenças inflamatórias sistêmicas. A prednisona será administrada de acordo com as práticas usuais do serviço, a dosagem será determinada de acordo com a doença do paciente. O estudo não modificará a prescrição do tratamento. Os exames de sangue serão realizados em intervalos diferentes durante o acompanhamento biológico normal do tratamento de cada paciente.

Vários tubos serão coletados para as necessidades do estudo no momento de cada punção venosa (amostra de sangue ou colocação de cateter venoso periférico). O atraso entre a ingestão do medicamento e a coleta de sangue será atribuído ao risco de cuidados de rotina, as amostras serão então realizadas em diferentes ocasiões. Nenhuma punção venosa ou arterial será especificamente planejada para fins de protocolo, as amostras de GLUCOMAD serão adaptadas para coletas de sangue de rotina.

1ª visita: Fase de recrutamento de pacientes Ocorrerá durante a internação. Seu objetivo é verificar os critérios de elegibilidade.

Durante esta visita, o investigador explicará ao paciente o objetivo do estudo. O paciente receberá um aviso de informação e um formulário de consentimento.

Coleta de dados do paciente:

• Idade
• Sexo
• Gravidez, menopausa
• História pessoal de doença renal, hepática ou tireoidiana. História pessoal ou familiar de patologia adrenal, intolerância à glicose, diabetes mellitus, diabetes gestacional, hipertensão arterial, pré-eclâmpsia, hipertensão na gravidez, glaucoma de ângulo aberto, catarata, osteoporose/osteopenia, fratura osteoporótica, úlcera gástrica, distúrbio psiquiátrico, dislipidemia.
• Fatores de risco para osteoporose
• Pressão arterial, peso corporal, altura e resultados de exames clínicos, principalmente para insuficiência hepatocelular ou síndrome urêmica.
• Fotografia de rosto no início e no final da participação no estudo.

Coleta de dados sobre prednisona:

• indicação de tratamento
• Corticoterapia anterior e, opcionalmente, duração do tratamento anterior, dose total ingerida (estimada por pedidos recuperados da farmácia do paciente) e efeitos colaterais desse tratamento anterior.
• Nome da molécula escolhida (nome internacional comum e nome comercial), dosagem diária (mg/Kg), data de início do tratamento.
• Adesão ao tratamento, avaliada pelo índice de posse de medicamentos (MPR42).
• Sintomas clínicos de efeitos colaterais da corticoterapia Tratamentos concomitantes reais,
• Especialmente para medicamentos que interagem com o citocromo P450 ou glicoproteína P. Incluindo o nome não proprietário, data de início do tratamento, dosagem e, opcionalmente, os resultados dos testes de taxas de plasma.
• Tratamento dos efeitos colaterais: anti-hipertensivos, hipolipidêmicos, suplementação de potássio, antidiabéticos orais/insulina, psicotrópicos.

Acompanhamento de exames de sangue

• Durante as internações serão realizadas coletas de sangue de rotina assistencial, nessas ocasiões, o sangue será coletado em tubo seco para fins de estudo.
• No final da fase de ataque, albumina, transcortina, HbA1c e cortisol das 8h serão dosados.
• Os resultados habituais do acompanhamento clínico e biológico, incluindo peso corporal e monitoramento de efeitos colaterais, serão coletados.
• Avaliação da taxa de posse de medicamentos
• Tratamentos concomitantes Coleta Procedimento de amostragem, local de coleta As amostras de sangue necessárias ao estudo serão armazenadas de forma anônima. O anonimato será garantido durante todo o estudo.

Local e condições de armazenamento As amostras para testes não farmacológicos serão testadas e destruídas. Todas as amostras farmacológicas serão armazenadas durante o estudo a -80°C no serviço de farmacologia do hospital Cochin onde serão realizadas as análises farmacológicas.

Processamento de amostras Os ensaios de plasma das moléculas serão realizados na plataforma de dosagem de medicamentos do serviço de farmacologia clínica do hospital Cochin, AP-HP. Serão testadas formas livres e ligadas de prednisolona.

Gerenciamento de amostras As amostras farmacológicas serão armazenadas ao final do estudo para estudos complementares.

Considerações estatísticas Análises estatísticas Propomos descrever a farmacocinética da prednisona em adultos por meio de uma abordagem farmacocinética populacional. Esta técnica é especialmente adaptada para populações afetadas por doenças inflamatórias raras que são apoiadas em serviços de medicina interna. De fato, requer apenas algumas medidas em cada paciente e permite flexibilidade na coleta de dados; assim, permite-nos analisar as concentrações em amostras de cuidados de rotina. Este método nos permitirá descrever uma farmacocinética média do indivíduo e, em seguida, estimar a variabilidade interindividual na população sob tratamento com prednisona. Tentaremos explicar esta variabilidade de acordo com covariáveis ​​como idade, peso corporal, tamanho, insuficiência hepática ou renal, ou tratamentos concomitantes.

Parâmetros farmacocinéticos individuais serão estimados a partir deste modelo populacional por meio de um método de estimação bayesiano. Associações potenciais entre exposições individuais (i.e. concentração residual, área sob a curva, concentração máxima) e os efeitos colaterais da prednisona serão estudados.

A análise farmaco-estatística será feita graças a softwares de modelagem de efeitos mistos não lineares (Monolix 4.2 ou Nonmem 7) para calcular os parâmetros farmacocinéticos da prednisona, bem como os parâmetros de variabilidade interindividual, por um lado, e a variabilidade residual, por outro lado (este último incluindo intra - variabilidade individual e erro de medição).

O modelo final será validado por uma técnica de simulação. Resumidamente, 500 simulações do modelo final serão geradas a partir do banco de dados original. Em seguida, os percentis 5, 50 e 95 das previsões simuladas serão comparados com as observações (a mediana da simulação deve estar próxima da mediana da observação e 90% da observação deve estar entre os percentis 5 e 95 das simulações).