Farmakokinetyka prednizonu u dorosłych (Glucomad)

CELE Cel główny Opisanie farmakokinetyki prednizonu podawanego dorosłym pacjentom w warunkach oddziału chorób wewnętrznych.

Cele drugorzędne Identyfikacja indywidualnych czynników wrażliwości (czynności nerek i wątroby, albuminemia, wiek, jednoczesne przyjmowanie leków) oraz czynników tolerancji glikokortykosteroidów u dorosłych.

Zbadanie związku między indywidualną ekspozycją a częstymi i klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi glikokortykosteroidów.

METODA Prowadzenie badań Obserwacja populacji Dane kliniczne i biologiczne zostaną zebrane w ramach prospektywnego obserwacyjnego badania monocentrycznego. Włączenie pacjentów zostanie przeprowadzone w „Służbie chorób wewnętrznych szpitala w Cochin, Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (AP-HP)” podczas hospitalizacji i będzie nadzorowane przez służbę farmakologiczną szpitala w Cochin.

Ocenianym lekiem jest prednizon, stosowany w rutynowej opiece w chorobach autoimmunologicznych i innych ogólnoustrojowych chorobach zapalnych. Prednizon będzie podawany zgodnie ze zwyczajową praktyką służby, dawkowanie zostanie ustalone w zależności od choroby pacjenta. Badanie nie zmieni recepty na leczenie. Badania krwi będą wykonywane w różnych odstępach czasu podczas normalnego biologicznego monitorowania leczenia każdego pacjenta.

Podczas każdego nakłucia żyły (pobranie krwi lub założenie cewnika do żyły obwodowej) zostanie pobranych kilka probówek na potrzeby badania. Opóźnienie między przyjęciem leku a pobraniem krwi zostanie przypisane rutynowemu zagrożeniu opieki, próbki będą następnie pobierane przy różnych okazjach. Żadne nakłucie żylne lub tętnicze nie będzie specjalnie planowane dla celów protokołu, próbki GLUCOMAD zostaną dostosowane do rutynowego pobierania próbek krwi.

Pierwsza wizyta : Faza rekrutacji pacjentów Będzie miała miejsce podczas hospitalizacji. Jego celem jest sprawdzenie kryteriów kwalifikowalności.

Podczas tej wizyty badacz wyjaśni pacjentowi cel badania. Pacjent otrzyma informację i formularz zgody.

Zbieranie danych pacjenta:

• Wiek
• Seks
• Ciąża, menopauza
• Osobista historia chorób nerek, wątroby lub tarczycy. Osobista lub rodzinna historia patologii nadnerczy, upośledzona tolerancja glukozy, cukrzyca, cukrzyca ciążowa, wysokie ciśnienie krwi, stan przedrzucawkowy, nadciśnienie w ciąży, jaskra z otwartym kątem przesączania, zaćma, osteoporoza/osteopenia, złamania osteoporotyczne, wrzód żołądka, zaburzenia psychiczne, dyslipidemia.
• Czynniki ryzyka osteoporozy
• Ciśnienie krwi, masa ciała, wzrost i wyniki badań klinicznych, w szczególności pod kątem niewydolności wątrobowokomórkowej lub zespołu mocznicowego.
• Fotografia twarzy na początku i na końcu udziału w badaniu.

Zbieranie danych o prednizonie:

• Wskazanie do leczenia
• Przednia kortykoterapia i opcjonalnie czas trwania leczenia przedniego, całkowita przyjęta dawka (oszacowana na podstawie odzyskanych zamówień z apteki pacjenta) oraz skutki uboczne tego wcześniejszego leczenia.
• Nazwa wybranej cząsteczki (nazwa międzynarodowa niezastrzeżona i nazwa handlowa), dzienne dawkowanie (mg/kg), data rozpoczęcia leczenia.
• Przestrzeganie zaleceń lekarskich oceniane wskaźnikiem posiadania leków (MPR42).
• Kliniczne objawy skutków ubocznych kortykoterapii Rzeczywiste współwystępujące terapie,
• Szczególnie w przypadku leków wchodzących w interakcje z cytochromem P450 lub glikoproteiną P. W tym niezastrzeżona nazwa, data rozpoczęcia leczenia, dawkowanie i opcjonalnie wyniki badań stężenia w osoczu.
• Leczenie skutków ubocznych: leki hipotensyjne, hipolipidemiczne, suplementacja potasu, doustne leki przeciwcukrzycowe/insulina, leki psychotropowe.

Badania krwi Kontynuacja

• Podczas hospitalizacji będą pobierane rutynowe badania krwi, w takich przypadkach krew będzie pobierana do suchej probówki w celach badawczych.
• Pod koniec fazy ataku badane będą albumina, transkortyna, HbA1c i kortyzol o 8 rano.
• Zostaną zebrane zwykłe kliniczne i biologiczne wyniki obserwacji, w tym monitorowanie masy ciała i działań niepożądanych.
• Ocena wskaźnika posiadania leków
• Współwystępujące zabiegi Pobieranie Procedura pobierania próbek, miejsce pobierania Próbki krwi niezbędne do badania będą przechowywane w sposób anonimowy. Anonimowość będzie gwarantowana przez cały czas badania.

Miejsce i warunki przechowywania Próbki do badań niefarmakologicznych zostaną przebadane i zniszczone. Wszystkie próbki farmakologiczne będą przechowywane podczas badania w temperaturze -80°C w służbie farmakologicznej szpitala w Cochin, gdzie będą wykonywane analizy farmakologiczne.

Przetwarzanie próbek Oznaczenia cząsteczkowe osocza zostaną przeprowadzone na platformie dozowania leków w służbie farmakologii klinicznej szpitala Cochin, AP-HP. Wolne i związane formy prednizolonu zostaną przetestowane.

Zarządzanie próbkami Próbki farmakologiczne będą przechowywane na koniec badania do badań uzupełniających.

Rozważania statystyczne Analizy statystyczne Proponujemy opisanie farmakokinetyki prednizonu u dorosłych z wykorzystaniem farmakokinetyki populacyjnej. Ta technika jest specjalnie dostosowana do populacji dotkniętych rzadkimi chorobami zapalnymi, które są wspierane przez służby medycyny wewnętrznej. Rzeczywiście, wymaga tylko kilku pomiarów u każdego pacjenta i pozwala na elastyczność w gromadzeniu danych; w ten sposób umożliwia nam oznaczanie stężeń w próbkach rutynowej pielęgnacji. Ta metoda pozwoli nam opisać przeciętną farmakokinetykę podmiotu, a następnie oszacować zmienność międzyosobniczą w populacji leczonej prednizonem. Podejmiemy próbę wyjaśnienia tej zmienności w zależności od współzmiennych, takich jak wiek, masa ciała, wzrost, niewydolność wątroby lub nerek lub współwystępujące terapie.

Indywidualne parametry farmakokinetyczne zostaną oszacowane na podstawie tego modelu populacji za pomocą metody oszacowania bayesowskiego. Potencjalne powiązania między poszczególnymi ekspozycjami (tj. stężenie resztkowe, pole pod krzywą, maksymalne stężenie) i skutki uboczne prednizonu zostaną zbadane.

Analiza farmakostatystyczna zostanie przeprowadzona za pomocą oprogramowania do modelowania nieliniowych efektów mieszanych (Monolix 4.2 lub Nonmem 7) w celu obliczenia parametrów farmakokinetycznych prednizonu, a także parametrów zmienności międzyosobniczej z jednej strony i zmienności resztkowej z drugiej strony (te ostatnie obejmują - zmienność osobnicza i błąd pomiaru).

Ostateczny model zostanie zweryfikowany za pomocą techniki symulacyjnej. Krótko mówiąc, z oryginalnej bazy danych zostanie wygenerowanych 500 symulacji ostatecznego modelu. Następnie 5., 50. i 95. percentyl symulowanych predykcji zostanie porównany z obserwacjami (mediana symulacji musi być zbliżona do mediany obserwacji, a 90% obserwacji musi mieścić się między 5. a 95. percentylem symulacji).