Pharmakokinetik von Prednison bei Erwachsenen (Glucomad)

ZIELE Hauptziel Beschreiben der Pharmakokinetik von Prednison bei Verabreichung an erwachsene Patienten im Rahmen eines internistischen Dienstes.

Sekundäre Ziele Identifizierung individueller Vulnerabilitätsfaktoren (Nieren- und Leberfunktion, Albuminämie, Alter, Komedikationen) und Glucocorticoid-Toleranzfaktoren bei Erwachsenen.

Es sollte der Zusammenhang zwischen individueller Exposition und den häufigen und klinisch bedeutsamen Nebenwirkungen von Glukokortikoiden untersucht werden.

METHODE Forschungsdurchführung Populations-Follow-up Klinische und biologische Daten werden durch eine prospektive monozentrische Beobachtungsstudie gesammelt. Die Aufnahme der Patienten erfolgt während des Krankenhausaufenthalts in den „Service für Innere Medizin des Cochin-Krankenhauses, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)“ und wird vom pharmakologischen Dienst des Cochin-Krankenhauses überwacht.

Das evaluierte Medikament ist Prednison, das routinemäßig bei Autoimmunerkrankungen und anderen systemischen Entzündungskrankheiten eingesetzt wird. Prednison wird gemäß den üblichen Praktiken des Dienstes verabreicht, die Dosierung wird entsprechend der Erkrankung des Patienten bestimmt. Die Studie wird die Verschreibung der Behandlung nicht ändern. Blutuntersuchungen werden in unterschiedlichen Abständen während der normalen biologischen Überwachung der Behandlung jedes Patienten durchgeführt.

Zum Zeitpunkt jeder Venenpunktion (Blutprobe oder Legen eines peripheren Venenkatheters) werden mehrere Röhrchen für die Zwecke der Studie entnommen. Die Verzögerung zwischen der Medikamenteneinnahme und der Blutentnahme wird auf ein Routineversorgungsrisiko zurückgeführt, Proben werden dann zu verschiedenen Gelegenheiten durchgeführt. Es wird keine venöse oder arterielle Punktion speziell für Protokollzwecke geplant, die Proben von GLUCOMAD werden an Routineblutentnahmen angepasst.

1. Besuch: Rekrutierungsphase der Patienten Wird während des Krankenhausaufenthalts durchgeführt. Ziel ist es, Eignungskriterien zu prüfen.

Während dieses Besuchs erklärt der Prüfarzt dem Patienten den Zweck der Studie. Der Patient erhält einen Aufklärungsbogen und eine Einwilligungserklärung.

Erhebung von Patientendaten:

• Alter
• Sex
• Schwangerschaft, Wechseljahre
• Persönliche Vorgeschichte von Nieren-, Leber- oder Schilddrüsenerkrankungen. Nebennierenpathologie in der eigenen oder familiären Vorgeschichte, gestörte Glukosetoleranz, Diabetes mellitus, Schwangerschaftsdiabetes, Bluthochdruck, Präeklampsie, Bluthochdruck in der Schwangerschaft, Offenwinkelglaukom, Katarakt, Osteoporose/Osteopenie, osteoporotische Fraktur, Magengeschwür, psychiatrische Störung, Dyslipidämie.
• Osteoporose-Risikofaktoren
• Blutdruck, Körpergewicht, Größe und klinische Untersuchungsergebnisse, die insbesondere nach hepatozellulärer Insuffizienz oder urämischem Syndrom suchen.
• Gesichtsfotografie zu Beginn und am Ende der Studienteilnahme.

Datenerhebung zu Prednison:

• Behandlungsindikation
• Anteriore Kortikotherapie und optional die Dauer der anterioren Behandlung, aufgenommene Gesamtdosis (geschätzt durch nachgeholte Bestellungen aus der Apotheke des Patienten) und Nebenwirkungen dieser vorherigen Behandlung.
• Name des gewählten Moleküls (internationaler Freiname und Handelsname), Tagesdosis (mg/kg), Datum des Beginns der Behandlung.
• Therapietreue, bewertet anhand der Medikamentenbesitzquote (MPR42).
• Klinische Symptome von Nebenwirkungen der Kortikotherapie Tatsächliche Begleitbehandlungen,
• Besonders für Medikamente, die mit P450-Cytochrom oder P-Glykoprotein interagieren. Einschließlich des nicht proprietären Namens, des Startdatums der Behandlung, der Dosierung und optional der Ergebnisse von Plasmaratentests.
• Behandlung von Nebenwirkungen: Antihypertensiva, hypolipidämische Medikamente, Kaliumergänzung, orale Antidiabetika/Insulin, Psychopharmaka.

Bluttests Follow-up

• Während Krankenhausaufenthalten werden routinemäßige Blutproben entnommen, bei diesen Gelegenheiten wird Blut zu Studienzwecken in einem Trockenröhrchen entnommen.
• Am Ende der Angriffsphase werden Albumin, Transcortin, HbA1c und 8-Uhr-Cortisol bestimmt.
• Übliche klinische und biologische Nachsorgeergebnisse, einschließlich Überwachung des Körpergewichts und der Nebenwirkungen, werden gesammelt.
• Bewertung des Medikamentenbesitzverhältnisses
• Begleitbehandlungen Entnahme Probenahmeverfahren, Entnahmeort Für die Studie notwendige Blutproben werden anonym aufbewahrt. Die Anonymität wird während des gesamten Studiums gewährleistet.

Lagerort und -bedingungen Proben für nicht-pharmakologische Tests werden getestet und vernichtet. Alle pharmakologischen Proben werden während der Studie bei -80 °C im pharmakologischen Dienst des Cochin-Krankenhauses gelagert, wo pharmakologische Analysen durchgeführt werden.

Probenverarbeitung Molekül-Plasma-Assays werden auf der Arzneimitteldosierungsplattform des klinischen Pharmakologiedienstes des Cochin-Krankenhauses, AP-HP, durchgeführt. Freie und gebundene Formen von Prednisolon werden getestet.

Probenverwaltung Pharmakologische Proben werden am Ende der Studie für ergänzende Studien aufbewahrt.

Statistische Überlegungen Statistische Analysen Wir schlagen vor, die Pharmakokinetik von Prednison bei Erwachsenen mithilfe eines populationspharmakokinetischen Ansatzes zu beschreiben. Diese Technik ist speziell für Bevölkerungsgruppen geeignet, die von seltenen entzündlichen Erkrankungen betroffen sind und von internistischen Diensten unterstützt werden. Tatsächlich erfordert es nur wenige Maßnahmen bei jedem Patienten und ermöglicht Flexibilität bei der Datenerfassung; somit ermöglicht es uns, Konzentrationen an Routinepflegeproben zu bestimmen. Diese Methode ermöglicht es uns, eine durchschnittliche Probanden-Pharmakokinetik zu beschreiben und dann die interindividuelle Variabilität in der Population unter Prednison-Behandlung abzuschätzen. Wir werden versuchen, diese Variabilität anhand von Kovariaten wie Alter, Körpergewicht, Größe, Leber- oder Niereninsuffizienz oder gleichzeitig auftretenden Behandlungen zu erklären.

Individuelle pharmakokinetische Parameter werden anhand dieses Populationsmodells durch ein Bayes'sches Schätzverfahren geschätzt. Mögliche Assoziationen zwischen einzelnen Expositionen (d. h. Restkonzentration, Fläche unter der Kurve, maximale Konzentration) und Prednison-Nebenwirkungen werden untersucht.

Die pharmakostatistische Analyse erfolgt dank nichtlinearer Mixed-Effects-Modellierungssoftware (Monolix 4.2 oder Nonmem 7) zur Berechnung der pharmakokinetischen Parameter von Prednison sowie der interindividuellen Variabilitätsparameter einerseits und der Restvariabilität andererseits (letztere einschließlich intra -individuelle Variabilität und Messfehler).

Das endgültige Modell wird durch eine Simulationstechnik validiert. Kurz gesagt werden 500 Simulationen des endgültigen Modells aus der ursprünglichen Datenbank generiert. Dann werden das 5., 50. und 95. Perzentil der simulierten Vorhersagen mit Beobachtungen verglichen (der Median der Simulation muss nahe am Median der Beobachtung liegen, und 90 % der Beobachtung müssen zwischen dem 5. und 95. Perzentil der Simulationen liegen).