Farmacocinetica del prednisone negli adulti (Glucomad)

OBIETTIVI Obiettivo principale Descrivere la farmacocinetica del prednisone somministrato a pazienti adulti nell'ambito di un servizio di medicina interna.

Obiettivi secondari Identificare i fattori di vulnerabilità individuale (funzioni renali ed epatiche, albuminemia, età, farmaci) ei fattori di tolleranza ai glucocorticoidi negli adulti.

Studiare l'associazione tra esposizione individuale ed effetti collaterali frequenti e clinicamente significativi dei glucocorticoidi.

METODO Conduzione della ricerca Follow up di popolazione I dati clinici e biologici saranno raccolti attraverso uno studio osservazionale prospettico monocentrico. L'inclusione dei pazienti sarà effettuata nel "Servizio di medicina interna dell'ospedale di Cochin, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)" durante il ricovero e sarà supervisionata dal servizio di farmacologia dell'ospedale di Cochin.

Il farmaco valutato è il prednisone, utilizzato per la cura di routine nelle malattie autoimmuni e in altre malattie infiammatorie sistemiche. Il prednisone verrà somministrato secondo le pratiche abituali del servizio, il dosaggio sarà determinato in base alla malattia del paziente. Lo studio non modificherà la prescrizione del trattamento. Gli esami del sangue verranno eseguiti a intervalli diversi durante il normale monitoraggio biologico del trattamento di ciascun paziente.

Verranno raccolti diversi tubi per le esigenze dello studio al momento di ogni prelievo venoso (prelievo di sangue o posizionamento di catetere venoso periferico). Il ritardo tra l'assunzione del farmaco e il prelievo di sangue sarà attribuito al rischio di cure di routine, i campioni verranno quindi realizzati in diverse occasioni. Nessuna puntura venosa o arteriosa sarà specificatamente pianificata ai fini del protocollo, i campioni di GLUCOMAD saranno adattati ai prelievi di sangue per le cure di routine.

1a visita: fase di reclutamento dei pazienti Avverrà durante il ricovero. Il suo obiettivo è controllare i criteri di ammissibilità.

Durante questa visita, l'investigatore spiegherà al paziente lo scopo dello studio. Il paziente riceverà un'informativa e un modulo di consenso.

Raccolta dei dati del paziente:

• Età
• Sesso
• Gravidanza, menopausa
• Storia personale di malattie renali, epatiche o tiroidee. Anamnesi personale o familiare di patologia surrenale, ridotta tolleranza al glucosio, diabete mellito, diabete gestazionale, ipertensione arteriosa, preeclampsia, ipertensione in gravidanza, glaucoma ad angolo aperto, cataratta, osteoporosi/osteopenia, frattura osteoporotica, ulcera gastrica, disturbo psichiatrico, dislipidemia.
• Fattori di rischio di osteoporosi
• Pressione sanguigna, peso corporeo, altezza e risultati degli esami clinici che cercano in particolare l'insufficienza epatocellulare o la sindrome uremica.
• Fotografia del volto all'inizio e alla fine della partecipazione allo studio.

Raccolta dati sul prednisone:

• Indicazione di trattamento
• Corticoterapia anteriore e, facoltativamente, durata del trattamento anteriore, dose totale assunta (come stimato dagli ordini recuperati dalla farmacia del paziente) ed effetti collaterali di questo trattamento precedente.
• Nome della molecola scelta (denominazione comune internazionale e nome commerciale), dose giornaliera (mg/Kg), data di inizio del trattamento.
• Aderenza al trattamento, valutata dal rapporto di possesso di farmaci (MPR42).
• Sintomi clinici degli effetti collaterali della corticoterapia Trattamenti concomitanti effettivi,
• Soprattutto per i farmaci che interagiscono con il citocromo P450 o la glicoproteina P. Compreso il nome non proprietario, la data di inizio del trattamento, il dosaggio e, facoltativamente, i risultati dei test della frequenza plasmatica.
• Trattamenti contro gli effetti collaterali: farmaci antipertensivi, farmaci ipolipemizzanti, supplementazione di potassio, farmaci antidiabetici orali/insulina, farmaci psicotropi.

Esami del sangue Follow-up

• Durante i ricoveri verranno eseguiti prelievi di sangue per le cure di routine, in queste occasioni il sangue verrà raccolto in una provetta asciutta ai fini dello studio.
• Al termine della fase di attacco verranno dosati albumina, transcortina, HbA1c e cortisolo 8am.
• Saranno raccolti i consueti risultati clinici e biologici di follow-up, incluso il monitoraggio del peso corporeo e degli effetti collaterali.
• Valutazione del rapporto di possesso di farmaci
• Trattamenti concomitanti Raccolta Procedura di campionamento, luogo di raccolta I campioni di sangue necessari allo studio saranno conservati in forma anonima. L'anonimato sarà garantito per tutta la durata dello studio.

Luogo e condizioni di conservazione I campioni per i test non farmacologici saranno testati e distrutti. Tutti i campioni farmacologici saranno conservati durante lo studio a -80°C nel servizio di farmacologia dell'ospedale di Cochin dove verranno eseguite le analisi farmacologiche.

Elaborazione dei campioni Le analisi del plasma molecolare saranno eseguite nella piattaforma di dosaggio dei farmaci del servizio di farmacologia clinica dell'ospedale di Cochin, AP-HP. Verranno testate forme libere e legate di prednisolone.

Gestione dei campioni I campioni farmacologici saranno conservati alla fine dello studio per studi complementari.

Considerazioni statistiche Analisi statistiche Proponiamo di descrivere la farmacocinetica del prednisone negli adulti grazie ad un approccio di farmacocinetica di popolazione. Questa tecnica è particolarmente adatta per le popolazioni affette da malattie infiammatorie rare che sono supportate nei servizi di medicina interna. In effetti, richiede solo poche misurazioni in ciascun paziente e consente flessibilità nella raccolta dei dati; quindi ci consente di analizzare le concentrazioni su campioni di cure di routine. Questo metodo ci permetterà di descrivere una farmacocinetica media del soggetto e quindi di stimare la variabilità interindividuale nella popolazione in trattamento con prednisone. Cercheremo di spiegare questa variabilità in base a covariate come età, peso corporeo, dimensioni, insufficienza epatica o renale o trattamenti concomitanti.

I singoli parametri farmacocinetici saranno stimati da questo modello di popolazione attraverso un metodo di stima bayesiano. Potenziali associazioni tra singole esposizioni (es. concentrazione residua, area sotto la curva, concentrazione massima) e saranno studiati gli effetti collaterali del prednisone.

L'analisi farmaco-statistica sarà effettuata grazie a software di modellizzazione di effetti misti non lineari (Monolix 4.2 o Nonmem 7) per calcolare i parametri farmacocinetici del prednisone nonché i parametri di variabilità interindividuale da un lato e la variabilità residua dall'altro (quest'ultima includendo intra -variabilità individuale ed errore di misura).

Il modello finale sarà validato mediante una tecnica di simulazione. In breve, dal database originale verranno generate 500 simulazioni del modello finale. Quindi il 5°, 50° e 95° percentile delle previsioni simulate saranno confrontate con le osservazioni (la mediana della simulazione deve essere vicina alla mediana dell'osservazione e il 90% dell'osservazione deve essere compresa tra il 5° e il 95° percentile delle simulazioni).