Farmacokinetiek van prednison bij volwassenen (Glucomad)

DOELSTELLINGEN Hoofddoel De farmacokinetiek beschrijven van prednison bij toediening aan volwassen patiënten in de setting van een dienst interne geneeskunde.

Secundaire doelstellingen Identificatie van individuele kwetsbaarheidsfactoren (nier- en leverfunctie, albuminemie, leeftijd, comedicatie) en glucocorticoïdtolerantiefactoren bij volwassenen.

Het verband bestuderen tussen individuele blootstelling en de frequente en klinisch significante bijwerkingen van glucocorticoïden.

METHODE Uitvoering van onderzoek Populatie-opvolging Klinische en biologische gegevens zullen worden verzameld via een observationele prospectieve monocentrische studie. De opname van patiënten zal tijdens de ziekenhuisopname worden uitgevoerd in de "Dienst Interne geneeskunde van het ziekenhuis van Cochin, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)" en zal worden begeleid door de farmacologische dienst van het ziekenhuis van Cochin.

Het geëvalueerde medicijn is prednison, gebruikt voor routinematige zorg bij auto-immuunziekten en andere systemische ontstekingsziekten. Prednison zal worden toegediend volgens de gebruikelijke praktijken van de dienst, de dosering zal worden bepaald op basis van de ziekte van de patiënt. De studie verandert niets aan het voorschrift van de behandeling. Tijdens de normale biologische controle van de behandeling van elke patiënt zullen met verschillende tussenpozen bloedonderzoeken worden uitgevoerd.

Bij elke venapunctie (bloedmonster of leggen van een perifere veneuze katheter) zullen verschillende buisjes worden verzameld voor de behoeften van het onderzoek. De vertraging tussen de inname van het medicijn en de bloedafname zal worden toegeschreven aan routinematige zorgrisico's, monsters zullen dan bij verschillende gelegenheden worden genomen. Er zal geen specifieke veneuze of arteriële punctie worden gepland voor protocoldoeleinden, GLUCOMAD's monsters zullen worden aangepast aan routinematige bloedafnames.

1e bezoek: wervingsfase van patiënten Zal plaatsvinden tijdens de ziekenhuisopname. Het doel is om te controleren op geschiktheidscriteria.

Tijdens dit bezoek legt de onderzoeker de patiënt het doel van het onderzoek uit. De patiënt ontvangt een informatiebericht en een toestemmingsformulier.

Gegevensverzameling van de patiënt:

• Leeftijd
• Seks
• Zwangerschap, menopauze
• Persoonlijke voorgeschiedenis van nier-, lever- of schildklierziekte. Persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van bijnierpathologie, verminderde glucosetolerantie, diabetes mellitus, zwangerschapsdiabetes, hoge bloeddruk, pre-eclampsie, hypertensie tijdens de zwangerschap, openkamerhoekglaucoom, cataract, osteoporose/osteopenie, osteoporotische fractuur, maagzweer, psychiatrische stoornis, dyslipidemie.
• Risicofactoren voor osteoporose
• Bloeddruk, lichaamsgewicht, lengte en klinische onderzoeksresultaten, met name op zoek naar hepatocellulaire insufficiëntie of uremisch syndroom.
• Gezichtsfotografie aan het begin en einde van de studiedeelname.

Gegevensverzameling over prednison:

• Behandeling indicatie
• Anterieure corticotherapie, en optioneel, anterieure behandelingsduur, totale ingenomen dosis (zoals geschat door herstelde bestellingen van de apotheek van de patiënt), en bijwerkingen van deze eerdere behandeling.
• Naam van het gekozen molecuul (internationale niet-eigendomsnaam en handelsnaam), dagelijkse dosering (mg/Kg), startdatum van de behandeling.
• Therapietrouw, beoordeeld aan de hand van de medicatiebezitratio (MPR42).
• Klinische symptomen van bijwerkingen van corticotherapie Feitelijke gelijktijdig voorkomende behandelingen,
• Vooral voor medicijnen die interageren met P450 cytochroom of P-glycoproteïne. Inclusief de niet-gepatenteerde naam, de startdatum van de behandeling, de dosering en optioneel de resultaten van het testen van plasmawaarden.
• Behandelingen bij bijwerkingen: antihypertensiva, hypolipidemische geneesmiddelen, kaliumsuppletie, orale antidiabetica / insuline, psychofarmaca.

Bloedonderzoek Follow-up

• Tijdens ziekenhuisopnames zullen bloedmonsters voor routinematige zorg worden afgenomen, bij deze gelegenheden zal bloed worden verzameld in een droge buis voor onderzoeksdoeleinden.
• Aan het einde van de aanvalsfase worden albumine, transcortine, HbA1c en cortisol om 08.00 uur getest.
• Gebruikelijke klinische en biologische follow-upresultaten, inclusief monitoring van lichaamsgewicht en bijwerkingen, zullen worden verzameld.
• Beoordeling van de verhouding medicatiebezit
• Gelijktijdige behandelingen Afname Afnameprocedure, plaats van afname Bloedmonsters die nodig zijn voor het onderzoek worden anoniem bewaard. Anonimiteit wordt gedurende de hele studie gegarandeerd.

Opslagplaats en -omstandigheden Monsters voor niet-farmacologische tests worden getest en vernietigd. Alle farmacologische monsters zullen gedurende de studie bij -80°C worden bewaard in de farmacologische dienst van het Cochin ziekenhuis waar farmacologische analyses zullen worden uitgevoerd.

Monsters verwerken Molecules plasma-assays zullen worden uitgevoerd in het medicijndoseringsplatform van de klinische farmacologiedienst van het Cochin-ziekenhuis, AP-HP. Vrije en gebonden vormen van prednisolon worden getest.

Monsterbeheer Farmacologische monsters worden aan het einde van het onderzoek bewaard voor aanvullend onderzoek.

Statistische overwegingen Statistische analyses Wij stellen voor om de farmacokinetiek van prednison bij volwassenen te beschrijven dankzij een populatiefarmacokinetische benadering. Deze techniek is speciaal aangepast voor populaties die getroffen zijn door zeldzame ontstekingsziekten die worden ondersteund door interne geneeskunde. Het vereist namelijk maar een paar maatregelen per patiënt en maakt flexibiliteit bij het verzamelen van gegevens mogelijk; het stelt ons dus in staat om concentraties te testen op monsters voor routinematige zorg. Met deze methode kunnen we de farmacokinetiek van een gemiddelde patiënt beschrijven en vervolgens de interindividuele variabiliteit in de populatie onder prednisonbehandeling schatten. We zullen proberen deze variabiliteit te verklaren aan de hand van covariabelen als leeftijd, lichaamsgewicht, grootte, lever- of nierinsufficiëntie of gelijktijdig voorkomende behandelingen.

Individuele farmacokinetische parameters zullen worden geschat op basis van dit populatiemodel via een Bayesiaanse schattingsmethode. Mogelijke associaties tussen individuele exposities (d.w.z. restconcentratie, oppervlakte onder de curve, maximale concentratie) en bijwerkingen van prednison zullen worden bestudeerd.

Er zal een farmacostatistische analyse worden gemaakt dankzij niet-lineaire modelleringssoftware voor gemengde effecten (Monolix 4.2 of Nonmem 7) om de farmacokinetische parameters van prednison te berekenen, evenals interindividuele variabiliteitsparameters enerzijds en residuele variabiliteit anderzijds (de laatste inclusief intra -individuele variabiliteit en meetfout).

Het definitieve model zal gevalideerd worden door een simulatietechniek. In het kort zullen er 500 simulaties van het uiteindelijke model worden gegenereerd uit de oorspronkelijke database. Vervolgens worden het 5e, 50e en 95e percentiel van de gesimuleerde voorspellingen vergeleken met waarnemingen (de simulatiemediaan moet dicht bij de mediaan van de waarneming liggen en 90% van de waarneming moet tussen het 5e en 95e percentiel van simulaties liggen).