Farmakokinetik af Prednison hos voksne (Glucomad)

MÅL Hovedformål Beskriv farmakokinetikken af ​​prednison, når det administreres til voksne patienter i rammerne af en intern medicin.

Sekundære mål At identificere individuelle sårbarhedsfaktorer (nyre- og leverfunktioner, albuminæmi, alder, medicin) og glukokortikoidtolerancefaktorer hos voksne.

At studere sammenhængen mellem individuel eksponering og glukokortikoiders hyppige og klinisk signifikante bivirkninger.

METODE Udførelse af forskning Befolkningsopfølgning Kliniske og biologiske data vil blive indsamlet gennem en observationel prospektiv monocentrisk undersøgelse. Patienternes inklusion vil blive udført i "Intern Medicine Service of Cochin Hospital, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)" under hospitalsindlæggelse og vil blive overvåget af Cochin Hospitals farmakologiske tjeneste.

Det vurderede lægemiddel er prednison, der bruges til rutinemæssig behandling ved autoimmune og andre systemiske inflammatoriske sygdomme. Prednison vil blive administreret i henhold til den sædvanlige servicepraksis, doseringen vil blive bestemt i henhold til patientens sygdom. Undersøgelsen vil ikke ændre ordinationen af ​​behandlingen. Blodprøver vil blive udført med forskellige intervaller under hver patients normale biologiske monitorering af behandlingen.

Der vil blive indsamlet adskillige rør til undersøgelsens behov på tidspunktet for hver venepunktur (blodprøve eller perifer venekateterudlægning). Forsinkelsen mellem lægemiddelindtagelse og blodprøvetagning vil blive tilskrevet rutinemæssig plejefare, prøver vil derefter blive realiseret ved forskellige lejligheder. Ingen venøs eller arteriel punktering vil være specifikt planlagt til protokolformål, GLUCOMADs prøver vil blive tilpasset til rutinemæssig behandling af blodprøver.

1. besøg : Patienterhvervelsesfase Vil forekomme under indlæggelse. Dens mål er at kontrollere for berettigelseskriterier.

Under dette besøg vil investigator forklare patienten formålet med undersøgelsen. Patienten vil modtage en informationsmeddelelse og en samtykkeerklæring.

Patientens dataindsamling:

• Alder
• Køn
• Graviditet, overgangsalder
• Personlig historie med nyre-, lever- eller skjoldbruskkirtelsygdom. Personlig eller familiær anamnese med binyrepatologi, nedsat glukosetolerance, diabetes mellitus, svangerskabsdiabetes, forhøjet blodtryk, præeklampsi, hypertension under graviditet, åbenvinklet glaukom, grå stær, osteoporose/osteopeni, osteoporotisk fraktur, mavesår, psykiatrisk lidelse, dyslipidemi.
• Risikofaktorer for osteoporose
• Blodtryk, kropsvægt, højde og kliniske undersøgelsesresultater, der især søger efter hepatocellulær insufficiens eller uremisk syndrom.
• Ansigtsfotografering i begyndelsen og slutningen af ​​studiedeltagelsen.

Dataindsamling om prednison:

• Behandlingsindikation
• Anterior kortikoterapi og eventuelt anterior behandlingsvarighed, total optaget dosis (som estimeret ved indhentede ordrer fra patientapoteket) og bivirkninger af denne tidligere behandling.
• Navn på det valgte molekyle (internationalt ikke-proprietært navn og kommercielt navn), daglig dosering (mg/Kg), behandlings startdato.
• Overholdelse af behandlingen, vurderet ud fra medicinbesiddelsesforholdet (MPR42).
• Kliniske symptomer på kortikoterapi bivirkninger Faktisk samtidige behandlinger,
• Især til medicin, der interagerer med P450 cytochrom eller P glycoprotein. Inklusive det ikke-proprietære navn, behandlingens startdato, dosering og eventuelt resultaterne af plasmahastighedstest.
• Bivirkningsbehandlinger: antihypertensive lægemidler, hypolipidæmiske lægemidler, kaliumtilskud, orale antidiabetika/insulin, psykotrope lægemidler.

Blodprøver Opfølgning

• Under hospitalsindlæggelser vil der blive udført rutinemæssige blodprøver, ved disse lejligheder vil blod blive opsamlet i et tørt rør til undersøgelsesformål.
• Ved slutningen af ​​angrebsfasen vil albumin, transcortin, HbA1c og 8 am cortisol blive analyseret.
• Sædvanlige kliniske og biologiske opfølgningsresultater, inklusive overvågning af kropsvægt og bivirkninger, vil blive indsamlet.
• Vurdering af medicinbesiddelsesforhold
• Samtidige behandlinger Indsamling Prøvetagningsprocedure, indsamlingssted Blodprøver, der er nødvendige for undersøgelsen, vil blive opbevaret på en anonym måde. Anonymitet vil være garanteret hele studiet lang.

Opbevaringssted og -betingelser Prøver til ikke-farmakologiske tests vil blive testet og destrueret. Alle de farmakologiske prøver vil blive opbevaret under undersøgelsen ved -80°C i den farmakologiske service på Cochin hospital, hvor farmakologiske analyser vil blive udført.

Prøvebehandling Molecules plasma assays vil blive udført i lægemiddeldoseringsplatformen for den kliniske farmakologitjeneste på Cochin Hospital, AP-HP. Frie og bundne former for prednisolon vil blive testet.

Prøvehåndtering Farmakologiske prøver vil blive opbevaret ved afslutningen af ​​undersøgelsen til supplerende undersøgelser.

Statistiske overvejelser Statistiske analyser Vi foreslår at beskrive prednisons farmakokinetik hos voksne takket være en populationsfarmakokinetisk tilgang. Denne teknik er specielt tilpasset til befolkninger, der er ramt af sjældne inflammatoriske sygdomme, som understøttes af intern medicin. Det kræver faktisk kun nogle få foranstaltninger hos hver patient og giver mulighed for fleksibilitet i dataindsamlingen; således gør det os i stand til at analysere koncentrationer på rutineplejeprøver. Denne metode vil give os mulighed for at beskrive en gennemsnitlig patientfarmakokinetik og derefter at estimere interindividuel variabilitet i populationen under prednisonbehandling. Vi vil forsøge at forklare denne variabilitet i henhold til kovariater som alder, kropsvægt, størrelse, lever- eller nyreinsufficiens eller samtidige behandlinger.

Individuelle farmakokinetiske parametre vil blive estimeret ud fra denne populationsmodel gennem en Bayesiansk estimeringsmetode. Potentielle associationer mellem individuelle udstillinger (dvs. restkoncentration, areal under kurven, maksimal koncentration) og prednison-bivirkninger vil blive undersøgt.

Farmako-statistisk analyse vil blive foretaget takket være ikke-lineære blandede effekter modelleringssoftware (Monolix 4.2 eller Nonmem 7) til at beregne prednisons farmakokinetiske parametre såvel som interindividuelle variabilitetsparametre på den ene side og resterende variabilitet på den anden side (sidstnævnte inklusive intra -individuel variabilitet og målefejl).

Den endelige model vil blive valideret ved en simuleringsteknik. Kort fortalt vil 500 simuleringer af den endelige model blive genereret fra den originale database. Derefter vil den 5., 50. og 95. percentil af de simulerede forudsigelser blive sammenlignet med observationer (simuleringsmedianen skal være tæt på observationens median, og 90 % af observationen skal ligge mellem 5. og 95. percentilen af ​​simuleringer).