Skadliga effekter av transfusioner av röda blodkroppar: En förenande hypotes (Mål 3) (INOBA)

Transfusion av röda blodkroppar (RBC) är ofta effektivt för att förebygga sjuklighet och dödlighet hos anemiska patienter. Däremot indikerar nya studier att vissa RBC-komponenter kan ha funktionella defekter ("RBC-lagringslesioner") som faktiskt orsakar sjuklighet och dödlighet vid transfusion. Till exempel har patienter som transfunderats med RBC lagrade >14 dagar statistiskt sett sämre resultat än de som får "fräschare" RBC-enheter. Förutom åldern på lagrade röda blodkroppar kan volymen som transfunderas vara viktig. Transfusion Requirements in Critical Care-studien (TRICC) visade att specifika patienter vars transfusioner begränsades av en restriktiv trigger (RBC-transfusioner endast när hemoglobin [Hb] < 7 g/dL) hade signifikant bättre resultat än de som transfunderades med en mer liberal trigger ( [Hb] < 10 g/dL Hb). Detta fynd har varit särskilt svårt att förstå eftersom konventionell visdom tyder på att ett förhöjt [Hb] borde vara fördelaktigt eftersom det stöder ökad syretillförsel (O2). Recipientspecifika faktorer kan också bidra till uppkomsten av dessa biverkningar. Tyvärr har dessa händelser varit svåra att utreda eftersom de hittills endast har funnits som "statistiska förekomster" av ökad sjuklighet och dödlighet i stora datamängder. Det finns för närvarande inga kliniska eller laboratoriemetoder för att upptäcka eller studera dem hos enskilda patienter.

Mikrocirkulationen är sammansatt av ett kontinuum av små kärl inklusive små arterioler, kapillärer och postkapillära venoler. Mikrocirkulationen representerar en aktivt justerande kärlkrets som matchar blodflödet (och O2-tillförseln) till lokala vävnadssyrebehov. Medan de fysiologiska mekanismerna som matchar O2-leverans till lokala krav är ofullständigt förstådda, spelar endotelhärledd kväveoxid (NO) helt klart en viktig roll. Intressant nog har nyare arbeten avslöjat att förutom att transportera O2 och koldioxid (CO2), kontrollerar RBC även lokala NO-koncentrationer och kan därmed också spela en överraskande viktig roll för att reglera blodflödet i mikrocirkulationen.

Häri sammanför utredarna tidigare okopplade data för att föreslå en förenande hypotes, centrerad på otillräcklig NO-biotillgänglighet (INOBA), för att förklara den ökade sjukligheten och dödligheten som observerats hos vissa patienter efter RBC-transfusion. I denna modell leder variabler associerade med RBC-enheter (lagringstid; koncentration av 2,3-difosfoglycerat (2,3-DPG)) och transfusionsmottagare (endoteldysfunktion; hematokrit [Hct]) tillsammans till förändringar i NO-nivåer i vaskulära sängar. Under vissa omständigheter är dessa variabler "inriktade" så att NO-koncentrationer reduceras markant, vilket leder till vasokonstriktion, minskat lokalt blodflöde och otillräcklig O2-tillförsel till ändorganen. Under dessa omständigheter eskalerar sannolikheten för sjuklighet och dödlighet. INOBA-hypotesen är attraktiv på grund av dess förklaringskraft och eftersom den leder till ett antal lätt testbara förutsägelser, som kommer att undersökas för att bestämma effekterna av transfunderade RBC hos patienter med endotel dysfunktion på grund av hjärt-kärlsjukdom. En icke-invasiv ultraljudsanalys kommer att användas för att testa om patienter med kardiovaskulär sjukdom och endoteldysfunktion (som har inneboende defekter i NO-syntesen) är mer mottagliga för negativa effekter från lagrade/bearbetade RBC (försämrad i NO-biotillgänglighet) än färska RBC-enheter. Vasodilatation och vävnadssyresättning som svar på transfusion kommer att övervakas, och Framinghams riskpoäng och biomarkörer för kardiovaskulär sjukdom kommer att testas som potentiella prediktiva faktorer för att identifiera patienter som löper störst risk från biverkningar av RBC-transfusioner.