TARGIT-C(Consolidation) Prospektiv fas IV-studie av IORT hos patienter med liten bröstcancer (TARGIT-C)

1. Introduktion

   Randomiserade studier ger bevis för att bröstbevarande kirurgi (BCS) i kombination med postoperativ strålbehandling är lika effektiv som modifierad mastektomi (1, 2, 3). Postoperativ strålning minskar den lokala återfallsfrekvensen (1, 2) mycket signifikant jämfört med enbart BCS (3). Den senaste metaanalysen av Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG (3)) visar att undvikande av 4 lokala återfall efter 5 år kan förhindra ett dödsfall på 15 år (4 till 1 regel).

   Flera studier tidigare visade att fullständig utelämnande av strålbehandling misslyckades när det gäller lokal tumörkontroll. Fyles et al. (4) visade lokala återfallsfrekvenser på 8 % inom en lågriskgrupp av patienter med tumörer i patologiskt stadium T1/T2 och >50 års ålder behandlade med BCS och antihormonell behandling (AHT). Genom att lägga till postoperativ helbröststrålning (WBRT) reducerades frekvensen av lokala återfall till 1 % efter 5 år. Denna effekt sågs även hos äldre patienter med små tumörer. Hughes et al. (5) observerade låga lokala återfallsfrekvenser på 4 % för patienter som behandlades med AHT först efter BCS jämfört med 1 % för patienter med ytterligare WBRT efter 4 år, vilket utvärderade en lågriskgrupp av patienter med tumörer < 2 cm och > 70 år av ålder. Tydligen har alla patienter nytta av postoperativ WBRT. Men på grund av det faktum att 90 % av alla lokala skov efter bröstbevarande behandling är lokaliserade mycket nära den primära tumören, kan det dock vara möjligt att behandla en utvald grupp patienter med relativt låg risk för lokalt återfall med enbart tumörbäddbestrålning . Polgar et al. (6) gav bevis för icke-underlägsenhet av accelererad partiell bröstbestrålning (APBI) i jämförelse med WBRT i en liten randomiserad studie. Mycket nyligen rapporterade TARGIT-A-data (9, 10) en icke-sämre effekt av tumörbäddsstrålning med intraoperativ enkeldosstrålning (Intrabeam System, Carl Zeiss Oberkochen) jämfört med WBRT avseende lokalt återfall.

   Genom att använda Intrabeam System kan den intraoperativa strålbehandlingen (IORT) ges under operation med skydd av den omgivande vävnaden samtidigt som en biologiskt mycket effektiv dos appliceras på vävnaden intill tumören.

   Fördelarna med IORT är dess höga precision vad gäller strålapplicering, dess möjlighet till skydd av huden och förhindrande av tumörcellsproliferation under tidsintervallet mellan bröstbevarande operation och adjuvant WBRT samt under fraktionerad WBRT.

   Genom att manuellt placera applikatorn i tumörbädden utesluts geografisk miss och strålning av riskstrukturer som hjärta och lunga kan undvikas. Därför är det möjligt att ge en hög enstaka fraktion till målet och minimera relevanta biverkningar.

2. Syfte

Syftet med denna enväpnade fas IV-studie är att ytterligare undersöka effekten av en enda intraoperativ strålbehandling hos lågriskpatienter (≥ 50 år, cT1 och liten cT2 (< 3,5 cm), cN0, cM0, invasiv-duktal, hormonreceptor positiv) som följs av WBRT endast när riskfaktorer är närvarande.

Det primära effektmåttet är frekvensen av lokalt återfall (inom 2 cm från den initiala tumören); sekundära effektmått är ipsi- eller kontralateral bröstcancer, cancerspecifik och total överlevnad. Av ytterligare intresse är det kosmetiska resultatet och livskvalitet.

Därför patienter ≥ 50 år med liten, histologiskt verifierad och hormonreceptorpositiv invasiv-duktal bröstcancer (kliniskt cT1 eller liten T2 ≤ 3,5 cm) utan riskfaktorer (multifokalitet/- centricitet, omfattande intraduktal komponent (EIC), lymfkärlinvasion ( L1), kliniskt positiva lymfkörtlar) som får BCS kommer att rekryteras.

Efter tumörresektion med fria marginaler > 1 mm kommer applikatorn att placeras exakt i tumörbädden med ett minsta avstånd till huden på 5 mm. Den receptbelagda dosen kommer att vara 20 Gy till applikatorns yta. Behandlingstiderna beror på applikatorns diameter och kan vara upp till 20-50 minuter. Efter strålning tas applikatorn bort och operationen avslutas som vanligt. Den biologiska effektiviteten av 20 Gy som föreskrivs under operationen motsvarar 70 Gy normofraktionerad bestrålning enligt radiobiologisk modellering.

Om den slutliga histopatologiska rapporten ger bevis på en annan histologi eller riskfaktorer, såsom en omfattande intraduktal komponent (EIC), lymfkärlinvasion (L1), multifokalitet/centricitet eller resektionsmarginaler <2 mm, kommer patienterna att få en postoperativ WBRT med 46 Gy (efter en försening på minst 5 veckor). Beroende på lymfkörtelstatus kommer postoperativ WBRT att utföras med 50 Gy (pN1) eller WBRT inklusive lymfdränage med 50 Gy (≥ pN2). En omresektion måste utföras i närvaro av otillräckliga fria marginaler (t. tumör på bläck, eller marginal < 2 mm beroende på lokal policy) och kommer att följas av WBRT med 50 Gy utan att boosten.

Kosmetisk utvärdering och toxicitetsutvärdering kommer att utföras med hjälp av diagram (CTC och LENT-SOMA poäng) och standardiserad fotodokumentation.

För livskvalitetsbedömning kommer patienterna att fylla i två standardiserade och validerade frågeformulär utvecklade av EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer). Enkäterna innehåller 53 frågor och tar cirka 10 minuter och kommer att fyllas i vid klinikbesök.

Därför kommer en patientgrupp inklusive patienter ≥ 50 år med en lågrisktumörprofil att behandlas i denna enarmade studie med intraoperativ strålbehandling av tumörbädden endast, med hjälp av en väletablerad metod (Intrabeam System, Carl Zeiss Surgical, Oberkochen, Tyskland) för att optimera strålbehandling efter bröstbevarande kirurgi vad gäller lokalt återfall, toxicitet, total överlevnad och livskvalitet.