TARGIT-C (Consolidamento) Studio prospettico di fase IV sulla IORT in pazienti con carcinoma mammario piccolo (TARGIT-C)

1. introduzione

   Studi randomizzati forniscono la prova che, per quanto riguarda la sopravvivenza globale, la chirurgia conservativa del seno (BCS) combinata con la radioterapia postoperatoria è altrettanto efficace della mastectomia modificata (1, 2, 3). La radiazione postoperatoria riduce il tasso di recidiva locale (1, 2) in modo molto significativo rispetto alla sola BCS (3). La recente metanalisi dell'Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG (3)) mostra che l'evitamento di 4 ricadute locali dopo 5 anni può prevenire un decesso in 15 anni (regola 4 a 1).

   Diversi studi in passato hanno dimostrato che la completa omissione della radioterapia falliva in termini di controllo locale del tumore. Files et al. (4) hanno mostrato tassi di recidiva locale dell'8% all'interno di un gruppo a basso rischio di pazienti con tumori di stadio patologico T1/T2 e >50 anni di età trattati con BCS e trattamento antiormonale (AHT). Aggiungendo l'irradiazione del seno intero postoperatorio (WBRT) il tasso di recidiva locale è stato ridotto all'1% dopo 5 anni. Questo effetto è stato osservato anche in pazienti anziani con piccoli tumori. Hughes et al. (5) hanno osservato bassi tassi di recidiva locale del 4% per i pazienti trattati con AHT solo dopo BCS vs. 1% per i pazienti con ulteriore WBRT dopo 4 anni, valutando un gruppo a basso rischio di pazienti con tumori < 2 cm e > 70 anni di età. Apparentemente, tutti i pazienti traggono beneficio dalla WBRT postoperatoria. Tuttavia, poiché il 90% di tutte le recidive locali dopo la terapia conservativa del seno è localizzato molto vicino al tumore primario, potrebbe essere possibile trattare un gruppo selezionato di pazienti con un rischio relativamente basso di recidiva locale con la sola irradiazione del letto tumorale . Polgar et al. (6) hanno fornito la prova della non inferiorità dell'irradiazione parziale accelerata del seno (APBI) rispetto alla WBRT in un piccolo studio randomizzato. Molto recentemente i dati TARGIT-A (9, 10) hanno riportato un'efficacia non inferiore dell'irradiazione del letto tumorale con radiazione intraoperatoria a singola dose (Intrabeam System, Carl Zeiss Oberkochen) rispetto alla WBRT per quanto riguarda la recidiva locale.

   Utilizzando il sistema Intrabeam, la radioterapia intraoperatoria (IORT) può essere somministrata durante l'intervento chirurgico con protezione del tessuto circostante mentre si applica una dose biologicamente altamente efficace al tessuto adiacente al tumore.

   I vantaggi della IORT sono l'elevata precisione per quanto riguarda l'applicazione del fascio, la possibilità di protezione della pelle e la prevenzione della proliferazione delle cellule tumorali durante l'intervallo di tempo tra la chirurgia conservativa del seno e la WBRT adiuvante, nonché durante la WBRT frazionata.

   Posizionando manualmente l'applicatore nel letto tumorale si esclude la miss geografica e si può evitare la radiazione di strutture a rischio come il cuore e il polmone. Pertanto, è possibile somministrare una singola frazione elevata al bersaglio e ridurre al minimo gli effetti collaterali rilevanti.

2. Scopo

L'obiettivo di questo studio di fase IV a braccio singolo è quello di indagare ulteriormente l'efficacia di un singolo trattamento radioterapico intraoperatorio in pazienti a basso rischio (≥ 50 anni, cT1 e piccolo cT2 (< 3,5 cm), cN0, cM0, invasivo-duttale, recettore ormonale positivo) che è seguito da WBRT solo quando sono presenti fattori di rischio.

L'endpoint primario è il tasso di recidiva locale (entro 2 cm dal tumore iniziale); gli endpoint secondari sono il carcinoma mammario ipsi o controlaterale, il cancro specifico e la sopravvivenza globale. Di ulteriore interesse è il risultato estetico e la qualità della vita.

Pertanto, pazienti ≥ 50 anni con carcinoma mammario duttale invasivo di piccole dimensioni, verificato istologicamente e positivo per i recettori ormonali (clinicamente cT1 o piccolo T2 ≤ 3,5 cm) senza fattori di rischio (multifocalità/-centricità, componente intraduttale estesa (EIC), invasione dei vasi linfatici ( L1), linfonodi clinicamente positivi) che riceveranno BCS saranno reclutati.

Dopo la resezione del tumore con margini liberi > 1 mm l'applicatore sarà posizionato esattamente nel letto del tumore con una distanza minima dalla pelle di 5 mm. La dose prescritta sarà di 20 Gy sulla superficie dell'applicatore. I tempi di trattamento dipendono dal diametro dell'applicatore e possono durare fino a 20-50 minuti. Dopo la radiazione l'applicatore verrà rimosso e l'operazione sarà completata come di consueto. L'efficacia biologica di 20 Gy prescritti durante l'intervento è equivalente a 70 Gy di irraggiamento normo-frazionato secondo modellizzazione radiobiologica.

Se il rapporto istopatologico finale fornisce evidenza di una diversa istologia o fattori di rischio, come un'estesa componente intraduttale (EIC), invasione dei vasi linfatici (L1), multifocalità/centricità o margini di resezione <2 mm, i pazienti riceveranno un WBRT postoperatorio con 46 Gy (dopo un ritardo di almeno 5 settimane). A seconda dello stato linfonodale postoperatorio WBRT sarà eseguito con 50 Gy (pN1) o WBRT compreso il drenaggio linfatico con 50 Gy (≥ pN2). Una nuova resezione deve essere eseguita in presenza di margini liberi insufficienti (es. tumore su inchiostro o margine < 2 mm a seconda della politica locale) e sarà seguito da WBRT con 50 Gy omettendo il boost.

L'esito estetico e la valutazione della tossicità saranno eseguiti mediante grafico (punteggio CTC e LENT-SOMA) e documentazione fotografica standardizzata.

Per la valutazione della qualità della vita i pazienti completeranno due questionari standardizzati e convalidati sviluppati dall'EORTC (Organizzazione europea per la ricerca e la cura del cancro). I questionari comprendono 53 domande e richiedono circa 10 minuti e saranno compilati durante le visite cliniche.

Pertanto, un gruppo di pazienti comprendente pazienti di età ≥ 50 anni con un profilo tumorale a basso rischio sarà trattato in questo studio a braccio singolo mediante radioterapia intraoperatoria del solo letto tumorale, utilizzando un metodo consolidato (Intrabeam System, Carl Zeiss Surgical, Oberkochen, Germania) al fine di ottimizzare il trattamento radioterapico dopo chirurgia conservativa del seno in termini di recidiva locale, tossicità, sopravvivenza globale e qualità della vita.