TARGIT-C (Konsolidierung) Prospektive Phase-IV-Studie zu IORT bei Patientinnen mit kleinem Brustkrebs (TARGIT-C)

1. Einführung

   Randomisierte Studien belegen, dass eine brusterhaltende Operation (BCS) in Kombination mit einer postoperativen Strahlentherapie hinsichtlich des Gesamtüberlebens genauso effektiv ist wie eine modifizierte Mastektomie (1, 2, 3). Die postoperative Bestrahlung senkt die Lokalrezidivrate (1, 2) hochsignifikant im Vergleich zur alleinigen BCS (3). Die aktuelle Metaanalyse der Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG (3)) zeigt, dass die Vermeidung von 4 Lokalrezidiven nach 5 Jahren einen Todesfall in 15 Jahren verhindern kann (4-zu-1-Regel).

   Mehrere Studien in der Vergangenheit haben gezeigt, dass ein vollständiger Verzicht auf eine Strahlentherapie im Hinblick auf die lokale Tumorkontrolle versagt. Fyles et al. (4) zeigten Lokalrezidivraten von 8 % innerhalb einer Niedrigrisikogruppe von Patienten mit Tumoren im pathologischen Stadium T1/T2 und > 50 Jahren, die mit BCS und antihormoneller Behandlung (AHT) behandelt wurden. Durch die zusätzliche postoperative Ganzbrustbestrahlung (WBRT) konnte die Lokalrezidivrate nach 5 Jahren auf 1 % gesenkt werden. Dieser Effekt wurde auch bei älteren Patienten mit kleinen Tumoren beobachtet. Hugheset al. (5) beobachteten niedrige Lokalrezidivraten von 4 % bei Patienten, die nur mit AHT nach BCS behandelt wurden, vs. 1 % bei Patienten mit zusätzlicher WBRT nach 4 Jahren, wobei eine Niedrigrisikogruppe von Patienten mit Tumoren < 2 cm und > 70 Jahren ausgewertet wurde Alter. Offensichtlich profitieren alle Patienten von einer postoperativen WBRT. Da jedoch 90 % aller Lokalrezidive nach brusterhaltender Therapie sehr nahe am Primärtumor lokalisiert sind, könnte es möglich sein, eine ausgewählte Patientengruppe mit relativ geringem Lokalrezidivrisiko nur mit einer Tumorbettbestrahlung zu behandeln . Polgaret al. (6) belegten in einer kleinen randomisierten Studie die Nichtunterlegenheit der akzelerierten Teilbrustbestrahlung (APBI) im Vergleich zur WBRT. Erst kürzlich berichteten die TARGIT-A-Daten (9, 10) über eine nicht unterlegene Wirksamkeit der Tumorbettbestrahlung mit intraoperativer Einzeldosisbestrahlung (Intrabeam System, Carl Zeiss Oberkochen) im Vergleich zur WBRT bezüglich Lokalrezidiv.

   Durch den Einsatz des Intrabeam-Systems kann die intraoperative Strahlentherapie (IORT) während der Operation unter Schonung des umgebenden Gewebes durchgeführt werden, während eine biologisch hochwirksame Dosis auf das an den Tumor angrenzende Gewebe appliziert wird.

   Vorteile der IORT sind ihre hohe Präzision in der Strahlapplikation, die Möglichkeit der Schonung der Haut und die Verhinderung der Tumorzellproliferation im Zeitintervall zwischen brusterhaltender Operation und adjuvanter WBRT sowie während der fraktionierten WBRT.

   Durch die manuelle Positionierung des Applikators im Tumorbett wird eine geografische Verfehlung ausgeschlossen und eine Bestrahlung von Risikostrukturen wie Herz und Lunge vermieden. Daher ist es möglich, dem Ziel eine hohe Einzelfraktion zu geben und relevante Nebenwirkungen zu minimieren.

2. Ziel

Das Ziel dieser einarmigen Phase-IV-Studie ist die weitere Untersuchung der Wirksamkeit einer einzelnen intraoperativen Strahlentherapiebehandlung bei Niedrigrisikopatienten (≥ 50 Jahre, cT1 und kleines cT2 (< 3,5 cm), cN0, cM0, invasiv-duktaler Hormonrezeptor). positiv), gefolgt von WBRT nur, wenn Risikofaktoren vorhanden sind.

Der primäre Endpunkt ist die Lokalrezidivrate (innerhalb von 2 cm des ursprünglichen Tumors); sekundäre Endpunkte sind ipsi- oder kontralateraler Brustkrebs, krebsspezifisches Überleben und Gesamtüberleben. Von weiterem Interesse sind das kosmetische Ergebnis und die Lebensqualität.

Daher Patienten ≥ 50 Jahre mit kleinem, histologisch verifiziertem und Hormonrezeptor-positivem invasiv-duktalem Brustkrebs (klinisch cT1 oder kleiner T2 ≤ 3,5 cm) ohne Risikofaktoren (Multifokalität/-zentrizität, ausgedehnte intraduktale Komponente (EIC), Lymphgefäßinvasion ( L1), klinisch positive Lymphknoten), die BCS erhalten, werden rekrutiert.

Nach Tumorresektion mit freien Rändern > 1 mm wird der Applikator mit einem Mindestabstand zur Haut von 5 mm exakt im Tumorbett positioniert. Die verschreibungspflichtige Dosis beträgt 20 Gy auf der Oberfläche des Applikators. Die Behandlungszeiten sind abhängig vom Durchmesser des Applikators und können bis zu 20-50 Minuten dauern. Nach der Bestrahlung wird der Applikator entfernt und die Operation wie gewohnt beendet. Die während der Operation verordnete biologische Wirksamkeit von 20 Gy entspricht nach strahlenbiologischer Modellierung einer normfraktionierten Bestrahlung von 70 Gy.

Wenn der abschließende histopathologische Bericht Hinweise auf eine andere Histologie oder Risikofaktoren gibt, wie z. B. eine ausgedehnte intraduktale Komponente (EIC), Lymphgefäßinvasion (L1), Multifokalität/-zentrizität oder Resektionsränder < 2 mm, erhalten die Patienten eine postoperative WBRT mit 46 Gy (nach einer Verzögerung von mindestens 5 Wochen). Je nach Lymphknotenstatus wird postoperativ eine WBRT mit 50 Gy (pN1) oder eine WBRT inklusive Lymphdrainage mit 50 Gy (≥ pN2) durchgeführt. Bei unzureichenden freien Rändern muss eine erneute Resektion durchgeführt werden (z. Tumor auf Tinte oder Rand < 2 mm, abhängig von der lokalen Richtlinie) und wird von einer WBRT mit 50 Gy gefolgt, wobei der Boost weggelassen wird.

Die Bewertung des kosmetischen Ergebnisses und der Toxizität erfolgt anhand von Diagrammen (CTC- und LENT-SOMA-Score) und standardisierter Fotodokumentation.

Zur Bewertung der Lebensqualität füllen die Patienten zwei standardisierte und validierte Fragebögen aus, die von der EORTC (Europäische Organisation für Krebsforschung und -behandlung) entwickelt wurden. Die Fragebögen umfassen 53 Fragen, dauern etwa 10 Minuten und werden bei Klinikbesuchen ausgefüllt.

Daher wird in dieser einarmigen Studie eine Patientengruppe von Patienten ≥ 50 Jahren mit einem Low-Risk-Tumorprofil nur mit einer intraoperativen Bestrahlung des Tumorbetts nach einem etablierten Verfahren (Intrabeam System, Carl Zeiss Surgical, Oberkochen, Deutschland), um die Strahlentherapie nach brusterhaltender Operation hinsichtlich Lokalrezidiv, Toxizität, Gesamtüberleben und Lebensqualität zu optimieren.