Nivolumab med eller utan ipilimumab vid behandling av yngre patienter med återkommande eller refraktära solida tumörer eller sarkom

Inklusionskriterier:

• Delar A & C: patienter måste vara >= 12 månader och < 18 år gamla vid tidpunkten för studieregistreringen
• Delarna B1-B6, B8, D1-D6, E3, E4: patienter måste vara >= 12 månader och =< 30 år gamla vid tidpunkten för studieregistreringen
• Del B7: patienter måste vara >= 12 månader och < 18 år gamla vid tidpunkten för studieregistreringen

• Patienterna måste ha haft histologisk verifiering av malignitet vid ursprunglig diagnos eller återfall

  • Delar A & C: patienter med återkommande eller refraktära solida tumörer, utan tumörer i centrala nervsystemet (CNS) eller kända CNS-metastaser, är berättigade; Obs: CNS-avbildning för patienter utan känd historia av CNS-sjukdom krävs endast om det är kliniskt indicerat
  • Del B1: patienter med recidiverande eller refraktärt neuroblastom
  • Del B2: patienter med recidiverande eller refraktär osteosarkom
  • Del B3: patienter med återfall eller refraktärt rabdomyosarkom
  • Del B4: patienter med återfall eller refraktär Ewing-sarkom eller perifer primitiv neuroektodermal tumör (PNET)
  • Del B5: patienter med recidiverande eller refraktärt Hodgkin-lymfom
  • Del B6: patienter med återfall eller refraktärt non-Hodgkin-lymfom
  • Del B7: patienter med inoperabelt melanom eller metastaserande melanom eller återfallande melanom eller refraktärt melanom
  • Del B8: Patienter med recidiverande eller refraktär neuroblastom (MIBG evaluable disease without Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] mätbar lesion)
  • När dosökningsdelen av del A är klar kan kohorter som är öppna samtidigt för berättigade patienter (inklusive del B och C och potentiella farmakokinetiska [PK] expansionskohorter) väljas efter den behandlande läkarens gottfinnande i avvaktan på platstillgänglighet; i händelse av att en sjukdomsgruppskohort i del B avslutas efter det inledande skedet av Simons optimala tvåstegsdesign, för utvalda sjukdomskohorter, kommer en motsvarande kohort i samma sjukdomsgrupp för utvalda sjukdomstyper att vara öppen i del D:
  • Del D1: Patienter med recidiverande eller refraktärt neuroblastom
  • Del D2: Patienter med recidiverande eller refraktär osteosarkom
  • Del D3: Patienter med återfall eller refraktärt rabdomyosarkom
  • Del D4: Patienter med återfall eller refraktär Ewing-sarkom eller perifert PNET
  • Del D5: Patienter med återfall eller refraktärt non-Hodgkin-lymfom
  • Del D6: Patienter med recidiverande eller refraktär neuroblastom (MIBG evaluable disease without RECIST mätbar lesion)
  • Del E3: Patienter med återfall eller refraktärt rabdomyosarkom
  • Del E4: Patienter med återfall eller refraktär Ewing-sarkom eller perifert PNET
• Delar A & C: patienter måste ha antingen mätbar eller evaluerbar sjukdom
• Delarna B, D & E: patienter måste ha mätbar sjukdom för Delarna B1-B6, D1-D5, E3 och E4; melanompatienter i del B7 måste ha antingen mätbar eller evaluerbar sjukdom; neuroblastompatienter i delarna B8 och D6 måste kunna utvärderas för MIBG-svar utan tecken på RECIST mätbara lesioner
• Patientens nuvarande sjukdomstillstånd måste vara ett sjukdomstillstånd för vilket det inte finns någon känd kurativ terapi eller terapi som har visat sig förlänga överlevnaden med en acceptabel livskvalitet
• Karnofsky >= 50 % för patienter > 16 år och Lansky >= 60 för patienter =< 16 år; patienter som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen

• Patienterna måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare anticancerterapi och måste uppfylla följande minimilängd från tidigare anticancerriktad terapi före inskrivning; om efter den erforderliga tidsramen, de definierade behörighetskriterierna är uppfyllda, t.ex. blodtalskriterier anses patienten ha återhämtat sig adekvat

  • Cytotoxisk kemoterapi eller andra anticancermedel som är kända för att vara myelosuppressiva

    • Minst 21 dagar efter den sista dosen av cytotoxisk eller myelosuppressiv kemoterapi (42 dagar om tidigare nitrosourea)
  • Hematopoetiska tillväxtfaktorer: Minst 14 dagar efter den sista dosen av en långverkande tillväxtfaktor (t. pegfilgrastim) eller 7 dagar för kortverkande tillväxtfaktor; för medel som har kända biverkningar som inträffar mer än 7 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa; längden på detta intervall måste diskuteras med studieordföranden
  • Anticancermedel som inte är kända för att vara myelosuppressiva (t. inte associerat med minskat antal blodplättar eller absolut antal neutrofiler [ANC]: Minst 7 dagar efter den sista dosen av medlet
  • Interleukiner, interferoner och cytokiner (andra än hematopoetiska tillväxtfaktorer): >= 21 dagar efter fullbordandet av interleukiner, interferon eller cytokiner (andra än hematopoetiska tillväxtfaktorer)
  • Antikroppar: >= 21 dagar måste ha förflutit från infusion av den sista dosen antikropp, och toxicitet relaterad till tidigare antikroppsbehandling måste återställas till grad =< 1
  • Extern strålbehandling (XRT)/extern strålbestrålning inklusive protoner: >= 14 dagar efter lokal XRT; >= 150 dagar efter total kroppsbestrålning (TBI), kraniospinal XRT eller om strålning till >= 50 % av bäckenet; >= 42 dagar om annan betydande benmärgsstrålning (BM).
  • Radiofarmaceutisk terapi (t.ex. radiomärkt antikropp, 131I-MIBG): >= 42 dagar måste ha förflutit sedan systemiskt administrerad radiofarmaceutisk terapi
  • Cellulär terapi: >= 42 dagar måste ha förflutit sedan fullbordandet av någon typ av cellulär terapi (t.ex. modifierade T-celler, naturliga mördarceller [NK], dendritiska celler, etc.)
  • Patienter får inte ha exponering för nivolumab tidigare; för patienter inskrivna i delarna C, D och E får patienter inte tidigare ha fått nivolumab eller ipilimumab
• För patienter med solida tumörer utan känd benmärgspåverkan:
• Perifert absolut neutrofilantal (ANC) >= 750/mm^3
• Trombocytantal >= 75 000/mm^3 (transfusionsoberoende, definierat som att inte ha fått blodplättstransfusioner på minst 7 dagar före inskrivning)
• Patienter med känd benmärgsmetastaserande sjukdom kommer att vara berättigade till studier förutsatt att de uppfyller blodvärdena ovan (kan få transfusioner förutsatt att de inte är kända för att vara motståndskraftiga mot transfusioner av röda blodkroppar eller blodplättar); dessa patienter kommer inte att kunna utvärderas med avseende på hematologisk toxicitet; minst 5 av varje kohort av 6 patienter med en solid tumör måste kunna utvärderas med avseende på hematologisk toxicitet, för delarna A och C; om dosbegränsande hematologisk toxicitet observeras på antingen del A eller C, måste alla efterföljande inskrivna patienter kunna utvärderas med avseende på hematologisk toxicitet på den delen

• Kreatininclearance eller radioisotop glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 eller ett serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt följande:

  • Ålder 1 till < 2 år: maximalt serumkreatinin (mg/dL) 0,6 för män och kvinnor
  • Ålder 2 till < 6 år: 0,8 för män och kvinnor
  • Ålder 6 till < 10 år: 1 för män och kvinnor
  • Ålder 10 till < 13 år: 1,2 för män och kvinnor
  • Ålder 13 till < 16 år: 1,5 för män och 1,4 för kvinnor
  • Ålder >= 16 år: 1,7 för män och 1,4 för kvinnor
• Bilirubin (summan av konjugerat + okonjugerat) =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) för ålder
• Serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT) (alaninaminotransferas [ALT]) =< 135 U/L; för denna studies syfte är ULN för SGPT 45 U/L
• Inga tecken på dyspné i vila, ingen träningsintolerans på grund av lunginsufficiens och en pulsoximetri > 92 % när du andas rumsluft
• Serumlipas =< ULN vid baslinjen; Patienter med glukosintolerans bör vara på en stabil regim och övervakas
• Alla patienter och/eller deras föräldrar eller lagligt auktoriserade representanter måste underteckna ett skriftligt informerat samtycke; samtycke, när så är lämpligt, kommer att erhållas enligt institutionella riktlinjer
• Vävnadsblock eller objektglas måste skickas till alla patienter; om vävnadsblock eller objektglas är otillgängliga måste studiestolen meddelas före inskrivningen

Exklusions kriterier:

• Gravida eller ammande kvinnor kommer inte att delta i denna studie på grund av risker för foster- och teratogena biverkningar eftersom det ännu inte finns någon tillgänglig information om humant foster eller teratogena toxiciteter; graviditetstest måste erhållas hos flickor som är postmenarkala; kvinnor i fertil ålder (WOCBP) som får nivolumab kommer att instrueras att följa preventivmedel under en period av 5 månader efter den sista dosen nivolumab; män som får nivolumab och som är sexuellt aktiva med WOCBP kommer att instrueras att följa preventivmedel under en period av 7 månader efter den sista dosen nivolumab
• Patienter som behöver dagliga systemiska kortikosteroider är inte berättigade; patienter får inte ha fått systemiska kortikosteroider inom 7 dagar före inskrivningen; om det används för att modifiera immunbiverkningar relaterade till tidigare behandling, måste >= 14 dagar ha förflutit sedan sista dosen av kortikosteroid; Obs! Användning av topikala eller inhalerade kortikosteroider kommer inte att göra en patient olämplig
• Patienter som för närvarande får ett annat prövningsläkemedel är inte berättigade
• Patienter som för närvarande får andra anticancermedel är inte berättigade
• Patienter med CNS-tumörer eller kända CNS-metastaser kommer att uteslutas från denna studie; patienter med en historia av CNS-metastaser som tidigare har behandlats kan registreras om sekventiell bildbehandling inte visar bevis för aktiv sjukdom; patienter med extra axiell sjukdom (t.ex. skalle [ben] metastaser som inte invaderar dura) kan registreras om det inte finns några bevis för CNS-ödem i samband med lesionen
• Patienter med en historia av någon grad av autoimmun sjukdom är inte berättigade; asymtomatiska laboratorieavvikelser (t.ex. antinukleär antikropp [ANA], reumatoid faktor, förändrade sköldkörtelfunktionsstudier) kommer inte att göra en patient olämplig i frånvaro av en diagnos av en autoimmun sjukdom
• Patienter med >= grad 2 hypotyreos på grund av autoimmunitet i anamnesen är inte berättigade; Obs: hypotyreos på grund av tidigare bestrålning på tyreoidektomi påverkar inte behörigheten
• Patienter som har en okontrollerad infektion är inte behöriga

• Patienter med en historia av kronisk hjärtsvikt (CHF) eller är i riskzonen på grund av underliggande hjärt-kärlsjukdom eller exponering för kardiotoxiska läkemedel måste ha adekvat hjärtfunktion enligt klinisk indikation:

  • Korrigerat QT-intervall (QTC) =< 480 msek
  • Förkortningsfraktion på >= 27 % med ekokardiogram eller ejektionsfraktion på >= 50 % genom gated radionuklidstudie
• Patienter med känt humant immunbristvirus (HIV) eller hepatit B eller C exkluderas
• Patienter som tidigare har fått solida organtransplantationer är inte berättigade
• Patienter som har fått allotransplantation är inte behöriga
• Patienter som enligt utredaren kanske inte kan uppfylla säkerhetsövervakningskraven i studien är inte berättigade
• Patienter som har fått tidigare anti-PD1-riktad terapi (monoklonal antikropp [mAb] eller liten molekyl) är inte kvalificerade
• Delarna C, D och E: patienter som tidigare har fått ipilimumab är inte berättigade