再発または難治性の固形腫瘍または肉腫を有する若年患者の治療におけるイピリムマブ併用または非併用のニボルマブ

包含基準:

• -パートAおよびC：患者は、研究登録時の年齢が12か月以上18歳未満でなければなりません
• -パートB1〜B6、B8、D1〜D6、E3、E4：患者は、研究登録時の年齢が12か月以上30歳未満でなければなりません
• パートB7：患者は、研究登録時の年齢が12か月以上18歳未満でなければなりません

• -患者は、最初の診断または再発時に悪性腫瘍の組織学的検証を受けていなければなりません

  • パート A & C: 中枢神経系 (CNS) 腫瘍または既知の CNS 転移のない、再発性または難治性の固形腫瘍の患者が適格です。注: CNS 疾患の既往歴のない患者の CNS 画像検査は、臨床的に必要な場合にのみ必要です。
  • パート B1: 再発または難治性の神経芽細胞腫の患者
  • パート B2: 再発または難治性の骨肉腫患者
  • パート B3: 再発または難治性の横紋筋肉腫の患者
  • パート B4: 再発または難治性のユーイング肉腫または末梢原始神経外胚葉性腫瘍 (PNET) の患者
  • パート B5: 再発または難治性のホジキンリンパ腫の患者
  • パート B6: 再発または難治性の非ホジキンリンパ腫の患者
  • パート B7: 切除不能黒色腫または転移性黒色腫または再発黒色腫または難治性黒色腫の患者
  • パート B8: 再発または難治性の神経芽細胞腫の患者 (MIBG 評価可能疾患で、固形腫瘍における反応評価基準 [RECIST] 測定可能病変なし)
  • パート A の用量漸増部分が完了すると、適格な患者に対して同時に開かれているコホート (パート B と C、および潜在的な薬物動態 [PK] 拡大コホートを含む) は、スロットが利用可能になるまで担当医師の裁量で選択される場合があります。パート B の疾患群コホートがサイモンの最適な 2 段階計画の初期段階の後に完了した場合、選択された疾患コホートについて、選択された疾患タイプの同じ疾患群の対応するコホートがパート D で開かれます。
  • パート D1: 再発または難治性の神経芽細胞腫の患者
  • パート D2: 再発または難治性の骨肉腫の患者
  • パート D3: 再発または難治性の横紋筋肉腫の患者
  • パート D4: 再発または難治性のユーイング肉腫または末梢 PNET の患者
  • パート D5: 再発または難治性の非ホジキンリンパ腫の患者
  • パート D6: 再発または難治性の神経芽細胞腫の患者 (RECIST 測定可能病変のない MIBG 評価可能疾患)
  • パート E3: 再発または難治性の横紋筋肉腫の患者
  • パート E4: 再発または難治性のユーイング肉腫または末梢 PNET の患者
• パート A & C: 患者は測定可能または評価可能な疾患を持っている必要があります
• パート B、D & E: パート B1-B6、D1-D5、E3、および E4 では、患者は測定可能な疾患を持っている必要があります。パート B7 のメラノーマ患者は、測定可能または評価可能な疾患を持っている必要があります。パート B8 および D6 の神経芽細胞腫患者は、RECIST で測定可能な病変の証拠がなくても、MIBG 反応について評価可能でなければなりません
• -患者の現在の病状は、既知の治癒療法または許容できる生活の質で生存を延長することが証明された療法がないものでなければなりません
• Karnofsky >= 16 歳以上の患者の場合は 50%、Lansky >= 16 歳未満の患者の場合は 60%。麻痺のために歩くことができないが、車椅子に乗っている患者は、パフォーマンススコアを評価する目的で歩行可能と見なされます

• -患者は、以前のすべての抗がん療法の急性毒性効果から完全に回復している必要があり、登録前の以前の抗がん指向療法から次の最小期間を満たす必要があります。必要な期間が経過した後、定義された資格基準が満たされている場合。 血球数の基準、患者は十分に回復したと見なされます

  • -骨髄抑制性であることが知られている細胞傷害性化学療法またはその他の抗がん剤

    • 細胞毒性または骨髄抑制化学療法の最終投与から少なくとも21日後（以前のニトロソウレアの場合は42日）
  • 造血成長因子: 長時間作用型成長因子の最終投与から少なくとも 14 日後 (例: pegfilgrastim) または短時間作用型成長因子の場合は 7 日間。投与後 7 日を超えて有害事象が発生している薬剤の場合、この期間は、有害事象が発生することが知られている期間を超えて延長する必要があります。この間隔の長さについては、研究委員長と話し合う必要があります
  • 骨髄抑制作用があることが知られていない抗がん剤（例： 血小板数または絶対好中球数 [ANC] 数の減少とは関連していない): 薬剤の最終投与から少なくとも 7 日後
  • インターロイキン、インターフェロン、サイトカイン（造血増殖因子以外）：インターロイキン、インターフェロン、サイトカイン（造血増殖因子以外）の投与完了から21日以上
  • 抗体：抗体の最終投与から21日以上経過している必要があり、以前の抗体療法に関連する毒性はグレード= <1に回復する必要があります
  • -外部ビーム放射線療法（XRT）/陽子を含む外部ビーム照射：局所XRTの> = 14日後。 >= 全身照射 (TBI)、頭蓋脊髄 XRT の 150 日後、または骨盤の >= 50% への放射線照射の場合。 >= 他の実質的な骨髄 (BM) 放射線の場合は 42 日。
  • 放射性医薬品療法（放射性標識抗体、131I-MIBGなど）：放射性医薬品の全身投与から42日以上経過している必要があります
  • 細胞療法: あらゆるタイプの細胞療法の完了から >= 42 日が経過している必要があります (例: 改変 T 細胞、ナチュラル キラー [NK] 細胞、樹状細胞など)
  • 患者はニボルマブへの以前の暴露を受けてはなりません。パート C、D、および E に登録された患者の場合、患者は以前にニボルマブまたはイピリムマブを受けていてはなりません
• 骨髄浸潤が確認されていない固形腫瘍患者の場合：
• 末梢絶対好中球数 (ANC) >= 750/mm^3
• -血小板数> = 75,000 / mm ^ 3（輸血に依存しない、登録前に少なくとも7日間血小板輸血を受けていないと定義）
• 既知の骨髄転移性疾患を有する患者は、上記の血球数を満たす場合に研究の対象となります（赤血球または血小板輸血に抵抗性であることが知られていない場合、輸血を受けることができます）。これらの患者は、血液毒性について評価できません。パート A および C では、固形腫瘍患者 6 人のコホートごとに少なくとも 5 人の血液毒性が評価可能でなければならない。パートAまたはCのいずれかで用量制限血液毒性が観察された場合、登録された後続のすべての患者は、そのパートの血液毒性について評価可能でなければなりません

• -クレアチニンクリアランスまたは放射性同位体糸球体濾過率（GFR）> = 70 ml /分/ 1.73 m^2 または年齢/性別に基づく血清クレアチニンは次のとおりです。

  • 1歳から2歳未満：最大血清クレアチニン（mg/dL）男女とも0.6
  • 2歳から6歳未満：男女とも0.8
  • 6歳～10歳未満：男女各1
  • 10歳から13歳未満：男女1.2
  • 13歳から16歳未満：男性1.5、女性1.4
  • 年齢 >= 16 歳: 男性で 1.7、女性で 1.4
• ビリルビン（抱合+非抱合の合計）=<1.5×年齢の正常上限（ULN）
• 血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ (SGPT) (アラニンアミノトランスフェラーゼ [ALT]) =< 135 U/L;この調査では、SGPT の ULN は 45 U/L です。
• 安静時の呼吸困難の証拠なし、肺不全による運動不耐症なし、室内空気呼吸中のパルスオキシメトリー > 92%
• 血清リパーゼ =< ベースラインでの ULN;耐糖能障害の患者は、安定したレジメンを使用し、監視する必要があります
• すべての患者および/またはその両親または法的に権限を与えられた代理人は、書面によるインフォームド コンセントに署名する必要があります。同意は、適切な場合、機関のガイドラインに従って取得されます
• すべての患者に組織ブロックまたはスライドを送付する必要があります。組織ブロックまたはスライドが利用できない場合は、登録前に研究委員長に通知する必要があります

除外基準:

• 妊娠中または授乳中の女性は、胎児および催奇形性の有害事象のリスクがあるため、この研究には登録されません。ヒトの胎児または催奇形性毒性に関する情報はまだ入手できないためです。初経後の女児は妊娠検査を受ける必要があります。ニボルマブを投与されている出産可能性（WOCBP）の女性は、ニボルマブの最後の投与後5か月間避妊を遵守するように指示されます。ニボルマブを受けており、WOCBP で性的に活発な男性は、ニボルマブの最後の投与後 7 か月間、避妊を遵守するように指示されます。
• 毎日の全身性コルチコステロイドを必要とする患者は適格ではありません。 -患者は、登録前7日以内に全身性コルチコステロイドを受けてはなりません; -以前の治療に関連する免疫有害事象を修正するために使用される場合、コルチコステロイドの最後の投与から> = 14日が経過している必要があります。注: 局所または吸入コルチコステロイドの使用により、患者が不適格になることはありません
• -現在別の治験薬を投与されている患者は対象外です
• 現在他の抗がん剤を投与されている患者は対象外
• CNS 腫瘍または既知の CNS 転移を有する患者は、この試験から除外されます。以前に治療されたCNS転移の病歴を持つ患者は、連続画像が活動性疾患の証拠を示さない場合、登録することができます。余分な軸疾患のある患者（例： 硬膜に浸潤しない頭蓋骨[骨]転移)は、病変に関連するCNS浮腫の証拠がない場合に登録することができます
• あらゆるグレードの自己免疫障害の病歴を持つ患者は適格ではありません。無症候性検査異常（例： 抗核抗体 [ANA]、リウマチ因子、甲状腺機能の変化に関する研究) は、自己免疫疾患の診断がない場合に患者を不適格にすることはありません。
• -自己免疫の病歴によるグレード2以上の甲状腺機能低下症の患者は適格ではありません。注: 甲状腺摘出術での以前の放射線照射による甲状腺機能低下症は、資格に影響しません。
• 制御されていない感染症を患っている患者は対象外です

• うっ血性心不全（CHF）の病歴がある患者、または基礎となる心血管疾患または心毒性薬への曝露のために危険にさらされている患者は、臨床的に示される適切な心機能を持っている必要があります。

  • 補正 QT 間隔 (QTC) =< 480 ミリ秒
  • -心エコー図による>= 27％の短縮率またはゲート放射性核種研究による>= 50％の駆出率
• -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）またはB型またはC型肝炎の患者は除外されます
• -以前に固形臓器移植を受けた患者は対象外です
• 同種移植を受けた患者は対象外
• -治験責任医師の意見では、研究の安全性モニタリング要件を順守できない可能性がある患者は適格ではありません
• -以前に抗PD1指向の治療を受けた患者（モノクローナル抗体[mAb]または低分子）は適格ではありません
• パート C、D、および E: 以前にイピリムマブを投与された患者は適格ではありません