Nivolumab med eller uden ipilimumab til behandling af yngre patienter med tilbagevendende eller refraktære solide tumorer eller sarkomer

Inklusionskriterier:

• Del A & C: patienter skal være >= 12 måneder og < 18 år gamle på tidspunktet for studietilmelding
• Del B1-B6, B8, D1-D6, E3, E4: patienter skal være >= 12 måneder og =< 30 år gamle på tidspunktet for studietilmelding
• Del B7: patienter skal være >= 12 måneder og < 18 år gamle på tidspunktet for studietilmelding

• Patienterne skal have haft histologisk verifikation af malignitet ved den oprindelige diagnose eller tilbagefald

  • Del A & C: patienter med tilbagevendende eller refraktære solide tumorer, uden centralnervesystem (CNS) tumorer eller kendte CNS-metastaser, er kvalificerede; bemærk: CNS-billeddannelse for patienter uden en kendt historie med CNS-sygdom er kun påkrævet, hvis det er klinisk indiceret
  • Del B1: patienter med recidiverende eller refraktær neuroblastom
  • Del B2: patienter med recidiverende eller refraktær osteosarkom
  • Del B3: patienter med recidiverende eller refraktær rhabdomyosarkom
  • Del B4: patienter med recidiverende eller refraktær Ewing-sarkom eller perifer primitiv neuroektodermal tumor (PNET)
  • Del B5: patienter med recidiverende eller refraktær Hodgkin lymfom
  • Del B6: patienter med recidiverende eller refraktær non-Hodgkin lymfom
  • Del B7: patienter med uoperabelt melanom eller metastatisk melanom eller recidiverende melanom eller refraktært melanom
  • Del B8: Patienter med recidiverende eller refraktær neuroblastom (MIBG evaluerbar sygdom uden responsevalueringskriterier i faste tumorer [RECIST] målbar læsion)
  • Når dosis-eskaleringsdelen af ​​del A er afsluttet, kan kohorter, der er åbne samtidigt for kvalificerede patienter (inklusive del B og C og potentielle farmakokinetiske [PK] ekspansionskohorter), vælges efter den behandlende læges skøn, indtil pladsen er tilgængelig; i tilfælde af, at en sygdomsgruppekohorte i del B afsluttes efter den indledende fase af Simons optimale to-trins design, for udvalgte sygdomskohorter, vil en tilsvarende kohorte i samme sygdomsgruppe for udvalgte sygdomstyper være åben i del D:
  • Del D1: Patienter med recidiverende eller refraktær neuroblastom
  • Del D2: Patienter med recidiverende eller refraktær osteosarkom
  • Del D3: Patienter med recidiverende eller refraktær rhabdomyosarkom
  • Del D4: Patienter med recidiverende eller refraktær Ewing-sarkom eller perifer PNET
  • Del D5: Patienter med recidiverende eller refraktær non-Hodgkin lymfom
  • Del D6: Patienter med recidiverende eller refraktær neuroblastom (MIBG evaluerbar sygdom uden RECIST målbar læsion)
  • Del E3: Patienter med recidiverende eller refraktær rhabdomyosarkom
  • Del E4: Patienter med recidiverende eller refraktær Ewing-sarkom eller perifer PNET
• Del A & C: patienter skal have enten målbar eller evaluerbar sygdom
• Del B, D & E: patienter skal have målbar sygdom for del B1-B6, D1-D5, E3 og E4; melanompatienter i del B7 skal have enten målbar eller evaluerbar sygdom; neuroblastompatienter i del B8 og D6 skal kunne evalueres for MIBG-respons uden tegn på RECIST målbare læsioner
• Patientens nuværende sygdomstilstand skal være en tilstand, for hvilken der ikke er kendt helbredende terapi eller terapi, der er bevist at forlænge overlevelse med en acceptabel livskvalitet
• Karnofsky >= 50 % for patienter > 16 år og Lansky >= 60 for patienter =< 16 år; patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på at vurdere præstationsscore

• Patienter skal være fuldt ud restitueret fra de akutte toksiske virkninger af al tidligere anti-cancer-terapi og skal opfylde følgende minimumsvarighed fra tidligere anti-cancer-rettet behandling før tilmelding; hvis de definerede berettigelseskriterier efter den krævede tidsramme er opfyldt, f.eks. blodtællingskriterier, anses patienten for at være kommet sig tilstrækkeligt

  • Cytotoksisk kemoterapi eller andre anticancermidler, der vides at være myelosuppressive

    • Mindst 21 dage efter den sidste dosis af cytotoksisk eller myelosuppressiv kemoterapi (42 dage hvis tidligere nitrosourea)
  • Hæmatopoietiske vækstfaktorer: Mindst 14 dage efter den sidste dosis af en langtidsvirkende vækstfaktor (f. pegfilgrastim) eller 7 dage for korttidsvirkende vækstfaktor; for midler, der har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvori der vides at forekomme bivirkninger; varigheden af ​​dette interval skal drøftes med studielederen
  • Anticancermidler, der ikke vides at være myelosuppressive (f. ikke forbundet med reduceret blodpladetal eller absolut neutrofiltal [ANC]-tal): Mindst 7 dage efter den sidste dosis af middel
  • Interleukiner, interferoner og cytokiner (bortset fra hæmatopoietiske vækstfaktorer): >= 21 dage efter afslutningen af ​​interleukiner, interferon eller cytokiner (bortset fra hæmatopoietiske vækstfaktorer)
  • Antistoffer: >= 21 dage skal være forløbet fra infusion af sidste dosis antistof, og toksicitet relateret til tidligere antistofbehandling skal genfindes til grad =< 1
  • Ekstern strålebehandling (XRT)/ekstern strålebestråling inklusive protoner: >= 14 dage efter lokal XRT; >= 150 dage efter total kropsbestråling (TBI), kraniospinal XRT eller hvis stråling til >= 50 % af bækkenet; >= 42 dage ved anden betydelig knoglemarvsstråling (BM).
  • Radiofarmaceutisk behandling (f.eks. radioaktivt mærket antistof, 131I-MIBG): >= 42 dage skal være forløbet siden systemisk administreret radiofarmaceutisk behandling
  • Cellulær terapi: >= 42 dage skal være gået siden afslutningen af ​​enhver form for cellulær terapi (f.eks. modificerede T-celler, naturlige dræberceller [NK], dendritiske celler osv.)
  • Patienter må ikke tidligere have været udsat for nivolumab; for patienter indskrevet i del C, D og E må patienter ikke tidligere have fået nivolumab eller ipilimumab
• Til patienter med solide tumorer uden kendt knoglemarvsinvolvering:
• Perifert absolut neutrofiltal (ANC) >= 750/mm^3
• Blodpladetal >= 75.000/mm^3 (transfusionsuafhængig, defineret som ikke at have modtaget blodpladetransfusioner i mindst 7 dage før tilmelding)
• Patienter med kendt knoglemarvsmetastatisk sygdom vil være berettiget til undersøgelse, forudsat at de opfylder blodtallene ovenfor (kan modtage transfusioner, forudsat at de ikke vides at være refraktære over for røde blodlegemer eller blodpladetransfusioner); disse patienter vil ikke være evaluerbare for hæmatologisk toksicitet; mindst 5 af hver kohorte på 6 patienter med en solid tumor skal kunne evalueres for hæmatologisk toksicitet, for del A og C; hvis dosisbegrænsende hæmatologisk toksicitet observeres på enten del A eller C, skal alle efterfølgende patienter, der indskrives, kunne evalueres for hæmatologisk toksicitet på den del

• Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 eller serumkreatinin baseret på alder/køn som følger:

  • Alder 1 til < 2 år: maksimal serumkreatinin (mg/dL) 0,6 for mænd og kvinder
  • Alder 2 til < 6 år: 0,8 for mænd og kvinder
  • Alder 6 til < 10 år: 1 for mænd og kvinder
  • Alder 10 til < 13 år: 1,2 for mænd og kvinder
  • Alder 13 til < 16 år: 1,5 for mænd og 1,4 for kvinder
  • Alder >= 16 år: 1,7 for mænd og 1,4 for kvinder
• Bilirubin (summen af ​​konjugeret + ukonjugeret) =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder
• Serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) (alaninaminotransferase [ALT]) =< 135 U/L; til formålet med denne undersøgelse er ULN for SGPT 45 U/L
• Ingen tegn på dyspnø i hvile, ingen træningsintolerance på grund af pulmonal insufficiens og en pulsoximetri > 92 %, mens du indånder rumluft
• Serumlipase =< ULN ved baseline; patienter med glukoseintolerans bør være på et stabilt regime og overvåges
• Alle patienter og/eller deres forældre eller juridisk autoriserede repræsentanter skal underskrive et skriftligt informeret samtykke; samtykke, når det er relevant, vil blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer
• Vævsblokke eller objektglas skal sendes til alle patienter; hvis vævsblokke eller objektglas ikke er tilgængelige, skal studielederen underrettes inden tilmelding

Ekskluderingskriterier:

• Gravide eller ammende kvinder vil ikke deltage i denne undersøgelse på grund af risici for føtale og teratogene bivirkninger, da der endnu ikke er tilgængelig information om human føtal eller teratogene toksicitet; graviditetstest skal tages hos piger, der er postmenarkale; kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), der får nivolumab, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 5 måneder efter den sidste dosis nivolumab; mænd, der får nivolumab, og som er seksuelt aktive med WOCBP, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 7 måneder efter den sidste dosis nivolumab
• Patienter, der har behov for daglige systemiske kortikosteroider, er ikke kvalificerede; patienter må ikke have fået systemiske kortikosteroider inden for 7 dage før indskrivning; hvis det bruges til at modificere immunbivirkninger relateret til tidligere behandling, skal der være gået >= 14 dage siden sidste dosis kortikosteroid; Bemærk: Brug af topikale eller inhalerede kortikosteroider vil ikke gøre en patient udelukket
• Patienter, der i øjeblikket får et andet forsøgslægemiddel, er ikke kvalificerede
• Patienter, der i øjeblikket får andre anti-kræftmidler, er ikke kvalificerede
• Patienter med CNS-tumorer eller kendte CNS-metastaser vil blive udelukket fra dette forsøg; patienter med en historie med CNS-metastaser, som tidligere er blevet behandlet, kan meldes ind, hvis sekventiel billeddannelse ikke viser tegn på aktiv sygdom; patienter med ekstra aksial sygdom (f. kranie [knogle] metastaser, der ikke invaderer dura) kan indmeldes, hvis der ikke er tegn på CNS-ødem forbundet med læsionen
• Patienter med en historie med autoimmune lidelser af nogen art er ikke kvalificerede; asymptomatiske laboratorieabnormiteter (f. antinukleært antistof [ANA], rheumatoid faktor, ændret thyreoideafunktionsundersøgelser) vil ikke gøre en patient udelukket i fravær af en diagnose af en autoimmun lidelse
• Patienter med >= grad 2 hypothyroidisme på grund af autoimmunitetshistorie er ikke kvalificerede; bemærk: hypothyroidisme på grund af tidligere bestråling på thyreoidektomi vil ikke påvirke berettigelsen
• Patienter, der har en ukontrolleret infektion, er ikke berettigede

• Patienter med en historie med kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) eller er i risikozonen på grund af underliggende kardiovaskulær sygdom eller eksponering for kardiotoksiske lægemidler skal have tilstrækkelig hjertefunktion som klinisk indiceret:

  • Korrigeret QT-interval (QTC) =< 480 msek
  • Afkortningsfraktion på >= 27 % ved ekkokardiogram eller ejektionsfraktion på >= 50 % ved gated radionuklidundersøgelse
• Patienter med kendt humant immundefektvirus (HIV) eller hepatitis B eller C er udelukket
• Patienter, der tidligere har modtaget solid organtransplantation, er ikke berettigede
• Patienter, der har modtaget allotransplantation, er ikke berettigede
• Patienter, som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde sikkerhedsovervågningskravene i undersøgelsen, er ikke kvalificerede
• Patienter, der tidligere har modtaget anti-PD1-styret behandling (monoklonalt antistof [mAb] eller lille molekyle), er ikke kvalificerede
• Del C, D og E: patienter, der tidligere har modtaget ipilimumab, er ikke kvalificerede