Nivolumab 联合或不联合 Ipilimumab 治疗复发性或难治性实体瘤或肉瘤的年轻患者

纳入标准：

• A 部分和 C 部分：患者在参加研究时必须 >= 12 个月且 < 18 岁
• B1-B6、B8、D1-D6、E3、E4 部分：参加研究时患者年龄必须 >= 12 个月且 =< 30 岁
• B7 部分：患者在参加研究时年龄必须 >= 12 个月且 < 18 岁

• 患者在最初诊断或复发时必须进行恶性肿瘤的组织学验证

  • A 和 C 部分：没有中枢神经系统 (CNS) 肿瘤或已知 CNS 转移的复发性或难治性实体瘤患者符合条件；注意：只有在有临床指征时才需要对没有已知中枢神经系统疾病病史的患者进行中枢神经系统成像
  • B1 部分：复发或难治性神经母细胞瘤患者
  • B2部分：复发或难治性骨肉瘤患者
  • B3 部分：复发或难治性横纹肌肉瘤患者
  • B4 部分：复发或难治性尤文肉瘤或外周原始神经外胚层肿瘤 (PNET) 患者
  • B5 部分：复发或难治性霍奇金淋巴瘤患者
  • B6 部分：复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者
  • B7 部分：患有无法切除的黑色素瘤或转移性黑色素瘤或复发性黑色素瘤或难治性黑色素瘤的患者
  • B8 部分：复发或难治性神经母细胞瘤患者（无实体瘤反应评估标准 [RECIST] 可测量病变的 MIBG 可评估疾病）
  • 一旦 A 部分的剂量递增部分完成，可以根据治疗医师的判断选择同时对符合条件的患者开放的队列（包括 B 部分和 C 部分以及潜在的药代动力学 [PK] 扩展队列）；如果 B 部分的疾病组队列在 Simon 最优两阶段设计的初始阶段完成后，对于选定的疾病队列，将在 D 部分中打开选定疾病类型的同一疾病组中的相应队列：
  • D1 部分：复发或难治性神经母细胞瘤患者
  • D2 部分：复发或难治性骨肉瘤患者
  • D3 部分：复发或难治性横纹肌肉瘤患者
  • D4 部分：患有复发性或难治性尤文肉瘤或外周 PNET 的患者
  • D5 部分：复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者
  • D6 部分：复发或难治性神经母细胞瘤患者（MIBG 可评估疾病，无 RECIST 可测量病变）
  • E3 部分：复发或难治性横纹肌肉瘤患者
  • E4 部分：复发或难治性尤文肉瘤或外周 PNET 患者
• A 和 C 部分：患者必须患有可测量或可评估的疾病
• B、D 和 E 部分：对于 B1-B6、D1-D5、E3 和 E4 部分，患者必须患有可测量的疾病； B7 部分的黑色素瘤患者必须患有可测量或可评估的疾病； B8 和 D6 部分中的神经母细胞瘤患者必须在没有 RECIST 可测量病变证据的情况下评估 MIBG 反应
• 患者当前的疾病状态必须是一种没有已知的治愈疗法或疗法被证明可以延长生存期和可接受的生活质量的疾病状态
• Karnofsky >= 50% 对于 > 16 岁的患者，Lansky >= 60 对于 >= < 16 岁的患者；由于瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的患者，将被视为可以走动，以评估绩效评分

• 患者必须已从所有先前抗癌治疗的急性毒性作用中完全恢复，并且必须在入组前满足以下先前抗癌定向治疗的最短持续时间；如果在规定的时间范围后，符合规定的资格标准，例如 血细胞计数标准，患者被认为已充分康复

  • 细胞毒性化疗或其他已知具有骨髓抑制作用的抗癌药物

    • 最后一次细胞毒性或骨髓抑制化疗后至少 21 天（如果之前使用过亚硝基脲，则为 42 天）
  • 造血生长因子：在最后一剂长效生长因子（例如 pegfilgrastim）或短效生长因子7天；对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药物，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后；这个间隔的持续时间必须与学习主席讨论
  • 未知具有骨髓抑制作用的抗癌剂（例如 与血小板减少或绝对中性粒细胞计数 [ANC] 计数无关）：最后一次给药后至少 7 天
  • 白细胞介素、干扰素和细胞因子（造血生长因子除外）：白细胞介素、干扰素或细胞因子（造血生长因子除外）完成后 >= 21 天
  • 抗体：>= 21 天必须从输注最后一剂抗体后过去，并且与先前抗体治疗相关的毒性必须恢复到等级 =< 1
  • 外照射放射治疗 (XRT)/外照射包括质子：>= 局部 XRT 后 14 天； >= 全身照射 (TBI)、颅脊髓 XRT 后 150 天，或者如果辐射 >= 50% 的骨盆； >= 42 天，如果其他大量骨髓 (BM) 辐射。
  • 放射性药物治疗（例如，放射性标记抗体、131I-MIBG）：>= 42 天后必须经过全身性放射性药物治疗
  • 细胞疗法：自完成任何类型的细胞疗法（例如， 修饰的 T 细胞、自然杀伤 [NK] 细胞、树突状细胞等）
  • 患者之前不得接触过 nivolumab；对于参加 C、D 和 E 部分的患者，患者之前不得接受纳武单抗或易普利姆玛
• 对于没有已知骨髓受累的实体瘤患者：
• 外周血中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 750/mm^3
• 血小板计数 >= 75,000/mm^3（不依赖输血，定义为入组前至少 7 天未接受血小板输注）
• 患有已知骨髓转移性疾病的患者将有资格参加研究，前提是他们符合上述血细胞计数（可以接受输血，前提是他们不知道对红细胞或血小板输注有抵抗力）；这些患者将无法评估血液学毒性；对于 A 部分和 C 部分，每组 6 名实体瘤患者中至少有 5 名可以评估血液学毒性；如果在 A 部分或 C 部分中观察到剂量限制性血液学毒性，则所有随后入组的患者都必须可评估该部分的血液学毒性

• 肌酐清除率或放射性同位素肾小球滤过率 (GFR) >= 70 ml/min/1.73 m^2 或基于年龄/性别的血清肌酐如下：

  • 1 岁至 < 2 岁：男性和女性的最大血清肌酐 (mg/dL) 为 0.6
  • 2 至 < 6 岁：男性和女性 0.8
  • 6 至 < 10 岁：男性和女性各 1 岁
  • 10 至 < 13 岁：男性和女性 1.2
  • 13 岁至 < 16 岁：男性 1.5 岁，女性 1.4 岁
  • 年龄 >= 16 岁：男性 1.7，女性 1.4
• 胆红素（结合 + 未结合）=< 1.5 x 年龄正常值上限 (ULN)
• 血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)（谷丙转氨酶 [ALT]）=< 135 U/L；出于本研究的目的，SGPT 的 ULN 为 45 U/L
• 没有休息时呼吸困难的证据，没有因肺功能不全导致的运动不耐受，呼吸室内空气时脉搏血氧饱和度 > 92%
• 基线时血清脂肪酶 =< ULN；葡萄糖不耐受患者应采用稳定的治疗方案并接受监测
• 所有患者和/或其父母或合法授权代表必须签署书面知情同意书；同意，在适当的时候，将根据机构准则获得
• 必须为所有患者发送组织块或载玻片；如果组织块或幻灯片不可用，必须在注册前通知研究主席

排除标准：

• 由于胎儿和致畸不良事件的风险，孕妇或哺乳期妇女将不会参加本研究，因为目前尚无关于人类胎儿或致畸毒性的信息；必须对月经后期的女孩进行妊娠试验；接受纳武单抗治疗的育龄妇女 (WOCBP) 将被告知在最后一次纳武单抗给药后 5 个月内坚持避孕；接受 nivolumab 且与 WOCBP 性活跃的男性将被指示在最后一次服用 nivolumab 后 7 个月内坚持避孕
• 需要每日全身性皮质类固醇的患者不符合条件；患者在入组前 7 天内不得接受全身性皮质类固醇；如果用于改变与先前治疗相关的免疫不良事件，则自上次皮质类固醇给药后必须 >= 14 天；注意：使用局部或吸入皮质类固醇不会使患者不符合资格
• 目前正在接受另一种研究药物的患者不符合资格
• 目前正在接受其他抗癌药物治疗的患者不符合资格
• 患有 CNS 肿瘤或已知 CNS 转移的患者将被排除在该试验之外；如果序贯成像显示没有活动性疾病的证据，则有既往接受过治疗的 CNS 转移病史的患者可以入组；患有额外中轴疾病的患者（例如 不侵入硬脑膜的颅骨 [骨] 转移）如果没有与病变相关的 CNS 水肿的证据，则可以注册
• 有任何级别自身免疫性疾病病史的患者不符合资格；无症状的实验室异常（例如 抗核抗体 [ANA]、类风湿因子、改变的甲状腺功能研究）不会在没有自身免疫性疾病诊断的情况下使患者不符合资格
• 由于自身免疫病史而患有 >= 2 级甲状腺功能减退症的患者不符合资格；注意：由于先前甲状腺切除术的辐射引起的甲状腺功能减退症不会影响资格
• 感染不受控制的患者不符合条件

• 有充血性心力衰竭 (CHF) 病史或因潜在心血管疾病或暴露于心脏毒性药物而处于危险中的患者必须具有足够的临床指征的心脏功能：

  • 校正后的 QT 间期 (QTC) =< 480 毫秒
  • 超声心动图的缩短分数 >= 27% 或门控放射性核素研究的射血分数 >= 50%
• 已知患有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或乙型或丙型肝炎的患者被排除在外
• 既往接受过实体器官移植的患者不符合条件
• 接受同种异体移植的患者不符合资格
• 研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求的患者不符合资格
• 先前接受过抗 PD1 定向治疗（单克隆抗体 [mAb] 或小分子）的患者不符合条件
• C、D 和 E 部分：之前接受过 ipilimumab 的患者不符合条件