Nivolumab ipilimumabbal vagy anélkül, visszatérő vagy refrakter szilárd daganatos vagy szarkómás betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A és C rész: a betegeknek >= 12 hónaposnak és 18 évesnél fiatalabbnak kell lenniük a vizsgálatba való beiratkozás időpontjában
• B1-B6, B8, D1-D6, E3, E4 rész: a betegeknek >= 12 hónaposnak és =< 30 évesnek kell lenniük a vizsgálatba való beiratkozás időpontjában
• B7 rész: a betegeknek >= 12 hónaposnak és < 18 évesnek kell lenniük a vizsgálatba való beiratkozás időpontjában

• A betegeknél a rosszindulatú daganatok szövettani igazolása az eredeti diagnózis vagy a visszaesés időpontjában történt

  • A és C rész: visszatérő vagy refrakter szolid daganatos betegek, központi idegrendszeri (CNS) daganatok vagy ismert központi idegrendszeri áttétek nélkül, jogosultak; Megjegyzés: Azoknál a betegeknél, akiknél nem szerepel ismert központi idegrendszeri betegség, csak akkor van szükség központi idegrendszeri képalkotásra, ha klinikailag indokolt
  • B1 rész: kiújult vagy refrakter neuroblasztómában szenvedő betegek
  • B2 rész: kiújult vagy refrakter osteosarcomában szenvedő betegek
  • B3 rész: kiújult vagy refrakter rhabdomyosarcomában szenvedő betegek
  • B4 rész: Kiújult vagy refrakter Ewing-szarkómában vagy perifériás primitív neuroektodermális daganatban (PNET) szenvedő betegek
  • B5 rész: Relapszusban vagy refrakter Hodgkin limfómában szenvedő betegek
  • B6 rész: Kiújult vagy refrakter non-Hodgkin limfómában szenvedő betegek
  • B7 rész: nem reszekálható melanómában vagy metasztatikus melanomában, vagy kiújult melanomában vagy refrakter melanomában szenvedő betegek
  • B8 rész: Relapszusban vagy refrakter neuroblasztómában szenvedő betegek (MIBG értékelhető betegség válaszértékelési kritériumok nélkül szilárd daganatokban [RECIST] mérhető elváltozás)
  • Az A. rész dóziseszkalációs szakaszának befejezése után a jogosult betegek számára egyidejűleg nyitva tartó kohorszok (beleértve a B és C részt, valamint a potenciális farmakokinetikai [PK] bővítési csoportokat) a kezelőorvos belátása szerint választhatók ki, amíg rendelkezésre áll az idő; Abban az esetben, ha a B részben szereplő betegségcsoport-kohorsz a Simon-féle optimális kétlépcsős tervezés kezdeti szakaszát követően fejeződik be, a kiválasztott betegségcsoportok esetében a D. részben megnyílik egy megfelelő kohorsz ugyanabban a betegségcsoportban bizonyos betegségtípusokhoz:
  • D1 rész: Relapszusban vagy refrakter neuroblasztómában szenvedő betegek
  • D2 rész: Relapszusban vagy refrakter osteosarcomában szenvedő betegek
  • D3 rész: Kiújult vagy refrakter rhabdomyosarcomában szenvedő betegek
  • D4 rész: Kiújult vagy refrakter Ewing-szarkómában vagy perifériás PNET-ben szenvedő betegek
  • D5. rész: Kiújult vagy refrakter non-Hodgkin limfómában szenvedő betegek
  • D6 rész: Relapszusban vagy refrakter neuroblasztómában szenvedő betegek (MIBG értékelhető betegség RECIST mérhető elváltozás nélkül)
  • E3 rész: Kiújult vagy refrakter rhabdomyosarcomában szenvedő betegek
  • E4 rész: Kiújult vagy refrakter Ewing-szarkómában vagy perifériás PNET-ben szenvedő betegek
• A és C rész: a betegeknek mérhető vagy értékelhető betegséggel kell rendelkezniük
• B, D és E rész: a betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a B1-B6, D1-D5, E3 és E4 részeknél; a B7. részben felsorolt ​​melanómás betegeknek mérhető vagy értékelhető betegséggel kell rendelkezniük; A B8 és D6 részben szenvedő neuroblasztómás betegeknél értékelhetőnek kell lenni a MIBG-reakció szempontjából a RECIST mérhető elváltozások bizonyítéka nélkül
• A beteg jelenlegi betegségi állapotának olyannak kell lennie, amelyre nincs ismert gyógyító terápia vagy olyan terápia, amely bizonyítottan meghosszabbítja a túlélést elfogadható életminőség mellett
• Karnofsky >= 50% a 16 évesnél idősebb betegeknél és Lansky >= 60 a =< 16 éves betegeknél; a bénulás miatt járni nem tudó, de tolószékben ülő betegeket járóbetegnek kell tekinteni a teljesítménypontszám értékelése céljából.

• A betegeknek teljesen felépülniük kell az összes korábbi rákellenes terápia akut toxikus hatásaiból, és be kell tartaniuk az alábbi minimális időtartamot a korábbi rákellenes kezelés során; ha az előírt időkeret után a meghatározott alkalmassági feltételek teljesülnek, pl. vérkép alapján a beteg megfelelően felépültnek tekinthető

  • Citotoxikus kemoterápia vagy egyéb rákellenes szerek, amelyekről ismert, hogy mieloszuppresszív hatásúak

    • Legalább 21 nappal a citotoxikus vagy mieloszuppresszív kemoterápia utolsó adagja után (42 nappal, ha előzőleg nitrozoureát kapott)
  • Hematopoietikus növekedési faktorok: legalább 14 nappal a hosszan ható növekedési faktor utolsó adagja (pl. pegfilgrasztim) vagy 7 nap rövid hatású növekedési faktor esetén; azon szerek esetében, amelyeknél ismert nemkívánatos események fordulnak elő a beadást követő 7 napon túl, ezt az időszakot meg kell hosszabbítani azon az időn túl, amely alatt nemkívánatos események előfordulása ismert; ennek az intervallumnak az időtartamát meg kell beszélni a tanszékvezetővel
  • Nem ismert mieloszuppresszív rákellenes szerek (pl. nem társul csökkent thrombocytaszámmal vagy abszolút neutrofilszámmal [ANC]): Legalább 7 nappal a szer utolsó adagja után
  • Interleukinok, interferonok és citokinek (a vérképző növekedési faktorok kivételével): >= 21 nappal az interleukinok, interferonok vagy citokinek (a hematopoetikus növekedési faktorok kivételével) befejezése után
  • Antitestek: >= 21 napnak kell eltelnie az utolsó antitest-dózis beadása óta, és a korábbi antitest-terápiával összefüggő toxicitást =< 1-ig kell helyreállítani.
  • Külső sugárterápia (XRT)/külső sugár-besugárzás, beleértve a protonokat is: >= 14 nappal a helyi XRT után; >= 150 nappal a teljes test besugárzása (TBI), craniospinalis XRT vagy a medence >= 50%-ának besugárzása után; >= 42 nap egyéb jelentős csontvelő- (BM) sugárzás esetén.
  • Radiofarmakon terápia (pl. radioaktívan jelölt antitest, 131I-MIBG): >= 42 napnak kell eltelnie a szisztémásan alkalmazott radiofarmakon terápia óta
  • Sejtterápia: >= 42 napnak kell eltelnie bármely típusú sejtterápia befejezése óta (pl. módosított T-sejtek, természetes gyilkos [NK] sejtek, dendritikus sejtek stb.)
  • A betegek nem részesültek előzetesen nivolumab kezelésben; A C, D és E részbe bevont betegek esetében a betegek nem kaphattak előzetesen nivolumabot vagy ipilimumabot
• Olyan szolid daganatos betegeknél, akiknél nem ismert csontvelő érintettség:
• Perifériás abszolút neutrofilszám (ANC) >= 750/mm^3
• Thrombocytaszám >= 75 000/mm^3 (transzfúziótól független, úgy definiálják, hogy a beiratkozás előtt legalább 7 napig nem kapott vérlemezke-transzfúziót)
• Az ismert csontvelő-áttétes betegségben szenvedő betegek jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy megfelelnek a fenti vérképnek (transzfúzióban részesülhetnek, feltéve, hogy nem ismert, hogy ellenállóak a vörösvértest- vagy vérlemezke-transzfúzióval szemben); ezek a betegek nem értékelhetők hematológiai toxicitás szempontjából; minden 6 szilárd daganatos betegből álló kohorszból legalább 5-nek értékelhetőnek kell lennie hematológiai toxicitás szempontjából az A és C részben; ha dóziskorlátozó hematológiai toxicitást figyelnek meg akár az A, akár a C részben, akkor az összes következő beiratkozott betegnek értékelhetőnek kell lennie a hematológiai toxicitás szempontjából az adott részben.

• Kreatinin-clearance vagy radioizotóp glomeruláris filtrációs ráta (GFR) >= 70 ml/perc/1,73 m^2 vagy szérum kreatinin kor/nem alapján, az alábbiak szerint:

  • 1 és 2 év alatti életkor: maximális szérum kreatinin (mg/dl) 0,6 férfiaknál és nőknél
  • 2 és 6 év alatti életkor: 0,8 férfiak és nők esetében
  • 6 éves kortól < 10 éves korig: 1 a férfiak és a nők számára
  • 10-13 év közötti kor: 1,2 férfiak és nők esetében
  • 13-16 év közötti kor: 1,5 a férfiak és 1,4 a nők
  • Életkor >= 16 év: 1,7 a férfiak és 1,4 a nők
• Bilirubin (konjugált + nem konjugált értékek összege) =< 1,5-szerese az életkor felső határának (ULN)
• Szérum glutamát piruvát transzamináz (SGPT) (alanin aminotranszferáz [ALT]) =< 135 U/L; ebben a vizsgálatban az SGPT ULN értéke 45 U/L
• Nincs bizonyíték nyugalmi nehézlégzésre, nincs tüdőelégtelenség miatti testmozgás-intolerancia, és a pulzoximetria > 92% szobalevegő belélegzése közben
• Szérum lipáz = < ULN a kiinduláskor; a glükóz intoleranciában szenvedő betegeknek stabil kezelési rendet kell alkalmazniuk, és ellenőrizniük kell őket
• Minden betegnek és/vagy szüleinek vagy törvényes képviselőjének írásos beleegyező nyilatkozatot kell aláírnia; a hozzájárulást adott esetben az intézményi iránymutatások szerint kell megszerezni
• Szövetblokkokat vagy tárgylemezeket kell küldeni minden betegnek; ha nem állnak rendelkezésre szövetblokkok vagy tárgylemezek, a tanulószéket a beiratkozás előtt értesíteni kell

Kizárási kritériumok:

• Terhes vagy szoptató nők nem vesznek részt ebben a vizsgálatban a magzati és teratogén nemkívánatos események kockázata miatt, mivel még nem áll rendelkezésre információ az emberi magzati vagy teratogén toxicitásról; posztmenarchális lányoknál terhességi tesztet kell végezni; a nivolumab-kezelésben részesülő fogamzóképes (WOCBP) nőket a nivolumab utolsó adagját követően 5 hónapig be kell tartaniuk a fogamzásgátlást; a nivolumabot kapó és a WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiakat utasítani kell, hogy az utolsó nivolumab adag után 7 hónapig tartsák be a fogamzásgátlást.
• A napi szisztémás kortikoszteroidokat igénylő betegek nem jogosultak erre; a betegek nem kaphatnak szisztémás kortikoszteroidokat a felvételt megelőző 7 napon belül; ha a korábbi kezeléssel kapcsolatos immunrendszeri nemkívánatos események módosítására alkalmazták, akkor >= 14 napnak kell eltelnie a kortikoszteroid utolsó adagja óta; Megjegyzés: a helyi vagy inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása nem teszi a beteget alkalmatlanná
• Azok a betegek, akik jelenleg más vizsgálati gyógyszert kapnak, nem jogosultak
• Azok a betegek, akik jelenleg más rákellenes szereket kapnak, nem jogosultak
• A központi idegrendszeri daganatokban vagy ismert központi idegrendszeri metasztázisokban szenvedő betegeket kizárják ebből a vizsgálatból; A korábban kezelt központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező betegek bevonhatók, ha a szekvenciális képalkotó vizsgálatok nem mutatnak bizonyítékot aktív betegségre; extra axiális betegségben szenvedő betegek (pl. koponya [csont] áttétek, amelyek nem támadják meg a dura-t) bekerülhetnek, ha nincs bizonyíték a lézióhoz kapcsolódó központi idegrendszeri ödémára
• Azok a betegek, akiknek az anamnézisében bármilyen fokú autoimmun rendellenesség szerepel, nem jogosultak; tünetmentes laboratóriumi eltérések (pl. antinukleáris antitest [ANA], rheumatoid faktor, megváltozott pajzsmirigyfunkciós vizsgálatok) nem teszik alkalmatlanná a beteget autoimmun betegség diagnózisának hiányában
• Azok a betegek, akiknél az anamnézisben szereplő autoimmunitás miatt több mint 2. fokozatú hypothyreosisban szenvednek, nem támogathatók; Megjegyzés: a pajzsmirigy eltávolításakor végzett korábbi besugárzás miatti hypothyreosis nem befolyásolja a jogosultságot
• A kontrollálatlan fertőzésben szenvedő betegek nem jogosultak

• Azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében pangásos szívelégtelenség (CHF) szerepel, vagy akiknél fennáll a szív- és érrendszeri alapbetegség vagy a kardiotoxikus gyógyszerekkel való érintkezés kockázata, megfelelő szívműködéssel kell rendelkezniük a klinikailag indokoltnak megfelelően:

  • Korrigált QT-intervallum (QTC) =< 480 msec
  • 27%-nál nagyobb rövidülési frakció echokardiogrammal vagy 50%-nál nagyobb ejekciós frakció kapuzott radionuklid vizsgálattal
• Az ismert humán immundeficiencia vírusban (HIV) vagy hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegek kizártak
• Azok a betegek, akik korábban szilárd szervátültetésen estek át, nem vehetők igénybe
• Az allotranszplantáción átesett betegek nem jogosultak
• Nem jogosultak azokra a betegekre, akik a vizsgáló véleménye szerint nem tudnak megfelelni a vizsgálat biztonsági ellenőrzési követelményeinek.
• Azok a betegek, akik korábban PD1-ellenes kezelésben részesültek (monoklonális antitest [mAb] vagy kis molekula), nem jogosultak erre.
• C, D és E rész: a korábban ipilimumabot kapó betegek nem jogosultak