Nivolumab s nebo bez ipilimumabu v léčbě mladších pacientů s recidivujícími nebo refrakterními solidními nádory nebo sarkomy

Kritéria pro zařazení:

• Části A a C: pacientům musí být v době zápisu do studie >= 12 měsíců a < 18 let
• Části B1-B6, B8, D1-D6, E3, E4: pacientům musí být v době zápisu do studie >= 12 měsíců a =< 30 let
• Část B7: pacientům musí být v době zápisu do studie >= 12 měsíců a < 18 let

• Pacienti musí mít histologickou verifikaci malignity při původní diagnóze nebo relapsu

  • Části A a C: způsobilí jsou pacienti s recidivujícími nebo refrakterními solidními nádory, bez nádorů centrálního nervového systému (CNS) nebo známých metastáz do CNS; poznámka: Zobrazení CNS u pacientů bez známé anamnézy onemocnění CNS je vyžadováno pouze v případě klinické indikace
  • Část B1: pacienti s relabujícím nebo refrakterním neuroblastomem
  • Část B2: pacienti s relabujícím nebo refrakterním osteosarkomem
  • Část B3: pacienti s relabujícím nebo refrakterním rabdomyosarkomem
  • Část B4: pacienti s relabujícím nebo refrakterním Ewingovým sarkomem nebo periferním primitivním neuroektodermálním tumorem (PNET)
  • Část B5: pacienti s relabujícím nebo refrakterním Hodgkinovým lymfomem
  • Část B6: pacienti s relabujícím nebo refrakterním non-Hodgkinským lymfomem
  • Část B7: pacienti s neresekabilním melanomem nebo metastatickým melanomem nebo relabujícím melanomem nebo refrakterním melanomem
  • Část B8: Pacienti s relabujícím nebo refrakterním neuroblastomem (onemocnění hodnotitelné MIBG bez kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů [RECIST] měřitelné léze)
  • Jakmile je část části A s eskalací dávky dokončena, mohou být podle uvážení ošetřujícího lékaře vybrány kohorty, které jsou současně otevřené pro způsobilé pacienty (včetně částí B a C a potenciálních farmakokinetických [PK] expanzních kohort), dokud nebude k dispozici slot; v případě, že bude skupina skupin onemocnění v části B dokončena po počáteční fázi Simonova optimálního dvoufázového návrhu, pro vybrané kohorty onemocnění bude v části D otevřena odpovídající kohorta ve stejné skupině onemocnění pro vybrané typy onemocnění:
  • Část D1: Pacienti s relabujícím nebo refrakterním neuroblastomem
  • Část D2: Pacienti s relabujícím nebo refrakterním osteosarkomem
  • Část D3: Pacienti s relabujícím nebo refrakterním rabdomyosarkomem
  • Část D4: Pacienti s relabujícím nebo refrakterním Ewingovým sarkomem nebo periferním PNET
  • Část D5: Pacienti s relabujícím nebo refrakterním non-Hodgkinským lymfomem
  • Část D6: Pacienti s relabujícím nebo refrakterním neuroblastomem (nemoc hodnotitelná MIBG bez RECIST měřitelné léze)
  • Část E3: Pacienti s relabujícím nebo refrakterním rabdomyosarkomem
  • Část E4: Pacienti s relabujícím nebo refrakterním Ewingovým sarkomem nebo periferním PNET
• Části A a C: pacienti musí mít buď měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění
• Části B, D a E: pacienti musí mít měřitelné onemocnění pro části B1-B6, D1-D5, E3 a E4; pacienti s melanomem v části B7 musí mít buď měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění; pacienti s neuroblastomem v částech B8 a D6 musí být hodnotitelní na MIBG odpověď bez známek RECIST měřitelných lézí
• Současný chorobný stav pacienta musí být takový, pro který není známa žádná kurativní terapie nebo terapie prokazatelně prodlužující přežití s ​​přijatelnou kvalitou života
• Karnofsky >= 50 % pro pacienty > 16 let a Lansky >= 60 pro pacienty =< 16 let; pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu

• Pacienti se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protinádorové terapie a před zařazením musí splnit následující minimální dobu trvání předchozí protinádorové léčby; pokud jsou po požadovaném časovém rámci splněna definovaná kritéria způsobilosti, např. kritérií krevního obrazu, má se za to, že se pacient adekvátně zotavil

  • Cytotoxická chemoterapie nebo jiná protirakovinná činidla známá jako myelosupresivní

    • Nejméně 21 dní po poslední dávce cytotoxické nebo myelosupresivní chemoterapie (42 dní, pokud byla předtím nitrosomočovina)
  • Hematopoetické růstové faktory: Nejméně 14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru (např. pegfilgrastim) nebo 7 dní pro krátkodobě působící růstový faktor; u činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že se nežádoucí účinky vyskytují; dobu trvání tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie
  • Protirakovinné látky, o kterých není známo, že jsou myelosupresivní (např. nesouvisející se sníženým počtem krevních destiček nebo absolutním počtem neutrofilů [ANC]): nejméně 7 dní po poslední dávce přípravku
  • Interleukiny, interferony a cytokiny (jiné než hematopoetické růstové faktory): >= 21 dní po ukončení léčby interleukiny, interferony nebo cytokiny (jiné než hematopoetické růstové faktory)
  • Protilátky: od infuze poslední dávky protilátky musí uplynout >= 21 dní a toxicita související s předchozí terapií protilátkou musí být obnovena na stupeň =< 1
  • Externí radiační terapie (XRT)/externí ozařování včetně protonů: >= 14 dní po lokální XRT; >= 150 dní po celkovém ozáření těla (TBI), kraniospinální XRT nebo při ozáření >= 50 % pánve; >= 42 dní v případě jiného podstatného ozáření kostní dřeně (BM).
  • Radiofarmaceutická terapie (např. radioaktivně značená protilátka, 131I-MIBG): od systémově podávané radiofarmaceutické terapie musí uplynout >= 42 dní
  • Buněčná terapie: Od dokončení jakéhokoli typu buněčné terapie (např. modifikované T buňky, přirozené zabíječe [NK] buňky, dendritické buňky atd.)
  • Pacienti nesmějí být předtím vystaveni nivolumabu; u pacientů zařazených do částí C, D a E pacienti nesmějí dříve dostávat nivolumab nebo ipilimumab
• U pacientů se solidními nádory bez známého postižení kostní dřeně:
• Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 750/mm^3
• Počet krevních destiček >= 75 000/mm^3 (nezávislý na transfuzi, definovaný jako nepřijímání krevních destiček alespoň 7 dní před zařazením)
• Pacienti se známým metastatickým onemocněním kostní dřeně budou způsobilí pro studii za předpokladu, že splňují výše uvedený krevní obraz (mohou dostávat transfuze za předpokladu, že není známo, že jsou refrakterní na transfuze červených krvinek nebo krevních destiček); tito pacienti nebudou hodnotitelní z hlediska hematologické toxicity; alespoň 5 z každé kohorty 6 pacientů se solidním nádorem musí být hodnotitelných na hematologickou toxicitu pro části A a C; pokud je v části A nebo C pozorována hematologická toxicita omezující dávku, musí být u všech dalších zařazených pacientů hodnotitelní hematologická toxicita v této části

• Clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace radioizotopů (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 nebo sérový kreatinin na základě věku/pohlaví takto:

  • Věk 1 až < 2 roky: maximální sérový kreatinin (mg/dl) 0,6 pro muže a ženy
  • Věk 2 až < 6 let: 0,8 pro muže a ženy
  • Věk 6 až < 10 let: 1 pro muže a ženy
  • Věk 10 až < 13 let: 1,2 pro muže a ženy
  • Věk 13 až < 16 let: 1,5 pro muže a 1,4 pro ženy
  • Věk >= 16 let: 1,7 pro muže a 1,4 pro ženy
• Bilirubin (součet konjugovaných + nekonjugovaných) =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk
• Sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) (alaninaminotransferáza [ALT]) =< 135 U/l; pro účely této studie je ULN pro SGPT 45 U/L
• Žádné známky klidové dušnosti, žádná nesnášenlivost cvičení v důsledku plicní insuficience a pulzní oxymetrie > 92 % při dýchání vzduchu v místnosti
• Sérová lipáza = < ULN na začátku; pacienti s glukózovou intolerancí by měli mít stabilní režim a měli by být sledováni
• Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonní zástupci musí podepsat písemný informovaný souhlas; souhlas, bude-li to vhodné, bude získán podle institucionálních směrnic
• Všem pacientům musí být zaslány tkáňové bloky nebo sklíčka; pokud tkáňové bloky nebo sklíčka nejsou k dispozici, musí být studijní židle informována před zápisem

Kritéria vyloučení:

• Těhotné nebo kojící ženy nebudou do této studie zařazeny kvůli rizikům fetálních a teratogenních nežádoucích účinků, protože dosud nejsou dostupné informace týkající se fetální nebo teratogenní toxicity u člověka; těhotenské testy musí být provedeny u dívek, které jsou po menarchálním období; ženy ve fertilním věku (WOCBP) užívající nivolumab budou poučeny, aby dodržovaly antikoncepci po dobu 5 měsíců po poslední dávce nivolumabu; muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 7 měsíců po poslední dávce nivolumabu
• Pacienti vyžadující denně systémové kortikosteroidy nejsou způsobilí; pacienti nesmí dostávat systémové kortikosteroidy během 7 dnů před zařazením do studie; pokud se použije k úpravě imunitních nežádoucích účinků souvisejících s předchozí léčbou, musí od poslední dávky kortikosteroidu uplynout >= 14 dní; Poznámka: Použití topických nebo inhalačních kortikosteroidů nezpůsobí, že pacient nebude způsobilý
• Pacienti, kteří v současné době dostávají jiný hodnocený lék, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří v současné době dostávají jiná protirakovinná činidla, nejsou způsobilí
• Pacienti s nádory CNS nebo známými metastázami CNS budou z této studie vyloučeni; pacienti s anamnézou metastáz do CNS, kteří již byli dříve léčeni, mohou být zařazeni, pokud sekvenční zobrazení neprokáže známky aktivního onemocnění; pacienti s extraaxiálním onemocněním (např. metastázy v lebce [kosti], které nepronikají do tvrdé pleny) se mohou zapsat, pokud neexistují žádné důkazy o edému CNS spojeného s lézí
• Pacienti s anamnézou jakéhokoli stupně autoimunitní poruchy nejsou způsobilí; asymptomatické laboratorní abnormality (např. antinukleární protilátky [ANA], revmatoidní faktor, studie změněné funkce štítné žlázy) neučiní pacienta nezpůsobilým, pokud není diagnostikována autoimunitní porucha
• Pacienti s >= hypotyreózou 2. stupně v důsledku autoimunity v anamnéze nejsou vhodní; poznámka: hypotyreóza způsobená předchozím ozářením při tyreoidektomii nebude mít vliv na způsobilost
• Pacienti, kteří mají nekontrolovanou infekci, nejsou způsobilí

• Pacienti s anamnézou městnavého srdečního selhání (CHF) nebo jsou ohroženi kvůli základnímu kardiovaskulárnímu onemocnění nebo expozici kardiotoxickým lékům musí mít adekvátní srdeční funkci, jak je klinicky indikováno:

  • Korigovaný QT interval (QTC) =< 480 msec
  • Zkrácení frakce >= 27 % podle echokardiogramu nebo ejekční frakce >= 50 % podle gated radionuklidové studie
• Pacienti se známým virem lidské imunodeficience (HIV) nebo hepatitidou B nebo C jsou vyloučeni
• Pacienti, kteří již dříve podstoupili transplantaci pevných orgánů, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří podstoupili alotransplantaci, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří dříve podstoupili léčbu zaměřenou na anti-PD1 (monoklonální protilátka [mAb] nebo malá molekula), nejsou způsobilí
• Části C, D a E: pacienti, kteří dříve dostávali ipilimumab, nejsou způsobilí