Niwolumab z ipilimumabem lub bez w leczeniu młodszych pacjentów z nawracającymi lub opornymi na leczenie guzami litymi lub mięsakami

Kryteria przyjęcia:

• Części A i C: pacjenci muszą mieć >= 12 miesięcy i < 18 lat w momencie włączenia do badania
• Części B1-B6, B8, D1-D6, E3, E4: pacjenci muszą mieć >= 12 miesięcy i =< 30 lat w chwili włączenia do badania
• Część B7: pacjenci muszą mieć >= 12 miesięcy i < 18 lat w momencie włączenia do badania

• Pacjenci musieli mieć histologiczną weryfikację złośliwości w momencie pierwotnego rozpoznania lub nawrotu

  • Części A i C: kwalifikują się pacjenci z nawracającymi lub opornymi na leczenie guzami litymi, bez guzów ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub znanych przerzutów do OUN; Uwaga: obrazowanie OUN u pacjentów bez znanej historii choroby OUN jest wymagane tylko wtedy, gdy istnieją wskazania kliniczne
  • Część B1: pacjenci z nawracającym lub opornym na leczenie nerwiakiem niedojrzałym
  • Część B2: pacjenci z nawracającym lub opornym na leczenie kostniakomięsakiem
  • Część B3: pacjenci z nawracającym lub opornym na leczenie mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym
  • Część B4: pacjenci z nawrotowym lub opornym na leczenie mięsakiem Ewinga lub obwodowym pierwotnym guzem neuroektodermalnym (PNET)
  • Część B5: pacjenci z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem Hodgkina
  • Część B6: pacjenci z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem nieziarniczym
  • Część B7: pacjenci z czerniakiem nieoperacyjnym lub czerniakiem z przerzutami lub czerniakiem nawrotowym lub czerniakiem opornym na leczenie
  • Część B8: Pacjenci z nawracającym lub opornym na leczenie nerwiakiem niedojrzałym (choroba podlegająca ocenie MIBG bez kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych [RECIST] mierzalna zmiana)
  • Po zakończeniu części A dotyczącej zwiększania dawki, kohorty, które są jednocześnie otwarte dla kwalifikujących się pacjentów (w tym części B i C oraz kohorty potencjalnej ekspansji farmakokinetycznej [PK]) mogą zostać wybrane według uznania lekarza prowadzącego w oczekiwaniu na wolne miejsca; w przypadku, gdy kohorta grupy chorób w Części B zostanie skompletowana po początkowym etapie optymalnego dwuetapowego projektu Simona, dla wybranych kohort chorób, odpowiednia kohorta w tej samej grupie chorób dla wybranych typów chorób zostanie otwarta w Części D:
  • Część D1: Pacjenci z nawracającym lub opornym na leczenie nerwiakiem niedojrzałym
  • Część D2: Pacjenci z nawracającym lub opornym na leczenie kostniakomięsakiem
  • Część D3: Pacjenci z nawracającym lub opornym na leczenie mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym
  • Część D4: Pacjenci z nawracającym lub opornym na leczenie mięsakiem Ewinga lub obwodowym PNET
  • Część D5: Pacjenci z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem nieziarniczym
  • Część D6: Pacjenci z nawracającym lub opornym na leczenie nerwiakiem niedojrzałym (choroba podlegająca ocenie MIBG bez mierzalnej zmiany RECIST)
  • Część E3: Pacjenci z nawracającym lub opornym na leczenie mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym
  • Część E4: Pacjenci z nawracającym lub opornym na leczenie mięsakiem Ewinga lub obwodowym PNET
• Części A i C: pacjenci muszą mieć mierzalną lub możliwą do oceny chorobę
• Części B, D i E: pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę dla Części B1-B6, D1-D5, E3 i E4; pacjenci z czerniakiem w części B7 muszą mieć mierzalną lub możliwą do oceny chorobę; pacjenci z nerwiakiem niedojrzałym w częściach B8 i D6 muszą być poddani ocenie pod kątem odpowiedzi MIBG bez dowodów na mierzalne zmiany RECIST
• Obecny stan chorobowy pacjenta musi być taki, dla którego nie jest znana terapia lecznicza lub terapia, której udowodniono, że przedłuża przeżycie z akceptowalną jakością życia
• Karnofsky >= 50% dla pacjentów > 16 lat i Lansky >= 60 dla pacjentów = < 16 lat; pacjenci, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny sprawności

• Pacjenci muszą w pełni wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych i muszą osiągnąć następujący minimalny czas trwania wcześniejszej ukierunkowanej terapii przeciwnowotworowej przed włączeniem do badania; jeżeli po wymaganym terminie spełnione zostaną określone kryteria kwalifikowalności, np. kryteriów morfologii krwi, uznaje się, że pacjent wyzdrowiał w wystarczającym stopniu

  • Chemioterapia cytotoksyczna lub inne środki przeciwnowotworowe, o których wiadomo, że mają działanie mielosupresyjne

    • Co najmniej 21 dni po ostatniej dawce chemioterapii cytotoksycznej lub mielosupresyjnej (42 dni w przypadku wcześniejszego podania nitrozomocznika)
  • Hematopoetyczne czynniki wzrostu: co najmniej 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki długo działającego czynnika wzrostu (np. pegfilgrastym) lub 7 dni dla krótko działającego czynnika wzrostu; w przypadku środków, o których wiadomo, że zdarzenia niepożądane wystąpiły po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym wiadomo, że wystąpiły zdarzenia niepożądane; czas trwania tej przerwy należy omówić z kierownikiem badania
  • Leki przeciwnowotworowe, o których nie wiadomo, czy mają działanie mielosupresyjne (np. niezwiązane ze zmniejszoną liczbą płytek krwi lub bezwzględną liczbą neutrofili [ANC]): co najmniej 7 dni po ostatniej dawce leku
  • Interleukiny, interferony i cytokiny (inne niż hematopoetyczne czynniki wzrostu): >= 21 dni po zakończeniu podawania interleukin, interferonu lub cytokin (innych niż hematopoetyczne czynniki wzrostu)
  • Przeciwciała: >= 21 dni musi upłynąć od wlewu ostatniej dawki przeciwciała, a stopień toksyczności związany z wcześniejszą terapią przeciwciałami musi zostać cofnięty do stopnia =< 1
  • Radioterapia wiązkami zewnętrznymi (XRT)/naświetlanie wiązkami zewnętrznymi, w tym protonami: >= 14 dni po miejscowym XRT; >= 150 dni po napromieniowaniu całego ciała (TBI), czaszkowo-rdzeniowym XRT lub w przypadku napromieniowania >= 50% miednicy; >= 42 dni w przypadku innego istotnego promieniowania szpiku kostnego (BM).
  • Terapia radiofarmaceutyczna (np. znakowane radioaktywnie przeciwciało 131I-MIBG): >= 42 dni muszą upłynąć od ogólnoustrojowej terapii radiofarmaceutycznej
  • Terapia komórkowa: >= 42 dni muszą upłynąć od zakończenia dowolnego rodzaju terapii komórkowej (np. zmodyfikowane limfocyty T, komórki NK, komórki dendrytyczne itp.)
  • Pacjenci nie mogli być wcześniej narażeni na niwolumab; w przypadku pacjentów włączonych do części C, D i E pacjenci nie mogli wcześniej otrzymywać niwolumabu ani ipilimumabu
• Dla pacjentów z guzami litymi bez rozpoznanego zajęcia szpiku kostnego:
• Obwodowa bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 750/mm^3
• Liczba płytek krwi >= 75 000/mm^3 (niezależna od transfuzji, zdefiniowana jako brak transfuzji płytek krwi przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania)
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą przerzutową do szpiku kostnego będą kwalifikować się do badania pod warunkiem, że uzyskają wyniki morfologii krwi powyżej (mogą otrzymywać transfuzje, pod warunkiem, że nie są oporni na transfuzje krwinek czerwonych lub płytek krwi); u tych pacjentów nie będzie można ocenić toksyczności hematologicznej; co najmniej 5 z każdej kohorty 6 pacjentów z guzem litym musi nadawać się do oceny toksyczności hematologicznej dla Części A i C; jeśli toksyczność hematologiczna ograniczająca dawkę zostanie zaobserwowana w części A lub C, wszyscy kolejni włączani pacjenci muszą być poddani ocenie toksyczności hematologicznej w tej części

• Klirens kreatyniny lub współczynnik przesączania kłębuszkowego radioizotopu (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 lub stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku/płci w następujący sposób:

  • Wiek od 1 do < 2 lat: maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) 0,6 dla mężczyzn i kobiet
  • Wiek od 2 do < 6 lat: 0,8 dla mężczyzn i kobiet
  • Wiek od 6 do < 10 lat: 1 dla mężczyzn i kobiet
  • Wiek od 10 do < 13 lat: 1,2 dla mężczyzn i kobiet
  • Wiek od 13 do < 16 lat: 1,5 dla mężczyzn i 1,4 dla kobiet
  • Wiek >= 16 lat: 1,7 dla mężczyzn i 1,4 dla kobiet
• Bilirubina (suma skoniugowanej + nieskoniugowanej) =< 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku
• Stężenie transaminazy glutaminianowo-pirogronianowej (SGPT) w surowicy (aminotransferaza alaninowa [ALT]) =< 135 j./l; dla celów tego badania ULN dla SGPT wynosi 45 U/l
• Brak oznak duszności spoczynkowej, brak nietolerancji wysiłku z powodu niewydolności płuc, pulsoksymetria > 92% podczas oddychania powietrzem pokojowym
• Lipaza w surowicy =< GGN na początku badania; pacjenci z nietolerancją glukozy powinni otrzymywać stały schemat leczenia i być monitorowani
• Wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub prawnie upoważnieni przedstawiciele muszą podpisać pisemną świadomą zgodę; zgoda, w stosownych przypadkach, zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji
• Bloczki lub preparaty tkankowe muszą być wysłane dla wszystkich pacjentów; jeśli bloczki tkanek lub preparaty są niedostępne, przed zapisaniem należy powiadomić o tym kierownika badania

Kryteria wyłączenia:

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie zostaną włączone do tego badania ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u płodu i działań teratogennych, ponieważ nie ma jeszcze dostępnych informacji dotyczących toksyczności dla płodu lub teratogenności; testy ciążowe należy wykonać u dziewcząt po pierwszej miesiączce; kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) otrzymujące niwolumab zostaną pouczone o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu; mężczyźni otrzymujący niwolumab i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu
• Pacjenci wymagający codziennego ogólnoustrojowego podawania kortykosteroidów nie kwalifikują się; pacjenci nie mogli otrzymywać ogólnoustrojowych kortykosteroidów w ciągu 7 dni przed włączeniem; jeśli jest stosowany w celu modyfikacji immunologicznych zdarzeń niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią, musi upłynąć >= 14 dni od ostatniej dawki kortykosteroidu; Uwaga: stosowanie miejscowych lub wziewnych kortykosteroidów nie powoduje wykluczenia pacjenta
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inny badany lek, nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inne leki przeciwnowotworowe, nie kwalifikują się
• Pacjenci z guzami OUN lub znanymi przerzutami do OUN będą wykluczeni z tego badania; pacjenci z przerzutami do OUN w wywiadzie, którzy byli wcześniej leczeni, mogą zostać włączeni, jeśli sekwencyjne obrazowanie nie wykaże dowodów na aktywną chorobę; pacjenci z chorobą pozaosiową (np. przerzuty do czaszki [kości], które nie naciekają opony twardej) mogą zostać włączone, jeśli nie ma dowodów na obrzęk OUN związany ze zmianą
• Pacjenci z historią zaburzeń autoimmunologicznych dowolnego stopnia nie kwalifikują się; bezobjawowe nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych (np. przeciwciała przeciwjądrowe [ANA], czynnik reumatoidalny, badania zmienionej czynności tarczycy) nie spowoduje, że pacjent nie zostanie zakwalifikowany w przypadku braku rozpoznania choroby autoimmunologicznej
• Pacjenci z niedoczynnością tarczycy >= stopnia 2 spowodowaną autoimmunizacją w wywiadzie nie kwalifikują się; uwaga: niedoczynność tarczycy spowodowana wcześniejszym napromienianiem podczas usunięcia tarczycy nie wpłynie na kwalifikowalność
• Pacjenci z niekontrolowaną infekcją nie kwalifikują się

• Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca (CHF) w wywiadzie lub narażeni na ryzyko z powodu choroby układu krążenia lub narażenia na leki kardiotoksyczne muszą mieć odpowiednią czynność serca zgodnie ze wskazaniami klinicznymi:

  • Skorygowany odstęp QT (QTC) =< 480 ms
  • Frakcja skrócenia >= 27% w badaniu echokardiograficznym lub frakcja wyrzutowa >= 50% w badaniu z bramkowaniem radionuklidów
• Wykluczeni są pacjenci ze znanym ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub zapaleniem wątroby typu B lub C
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej przeszczep narządów miąższowych, nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy otrzymali allotransplantację, nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania, nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię ukierunkowaną na anty-PD1 (przeciwciało monoklonalne [mAb] lub małe cząsteczki) nie kwalifikują się
• Części C, D i E: pacjenci, którzy otrzymali wcześniej ipilimumab, nie kwalifikują się