Studie av inflammatoriska markörer (VNN1) vid Crohns sjukdom och ulcerös kolit. (VANIN)

Inflammatoriska tarmsjukdomar (IBD) inkluderar Crohns sjukdom och ulcerös kolit. IBD:s exakta ursprung är okänt förrän nu. Idag är den nuvarande hypotesen om sjukdomens patogenes att IBD är ett resultat av ett dysregulerat slemhinneimmunsvar mot den mikrobiella floran i tarmen i genetiskt mottagliga värdar. Den intestinala homeostasen beror på interaktioner mellan immun- och epitelceller. Epitelceller är den första försvarslinjen, är tätt anslutna till den underliggande tarmassocierade lymfoidvävnaden och deras förändring resulterar i förlust av vävnadshomeostas.

Vanin-1 (Vnn1 hos möss, VNN1 hos människor) är ett epitelialt pantheinas som reglerar cellsvaret på stress.

Detta ektoenzym hydrolyserar vitamin B5-derivatet pantetein för att ge cysteamin till vävnader och regenerera pantotenat. Tidigare studier har visat att Vnn1 KO-möss var mer resistenta mot experimentell kolit och administrering av cystamin (oxiderad form av cysteamin) återställde deras mottaglighet för kolit. Dessutom visar analys av VNN1-uttryck hos IBD-patienter att högt VNN1-uttryck är associerat med allvarliga kliniska egenskaper. Således kan analys av VNN1-uttryck representera en bra prognostisk markör.

I en nyligen publicerad artikel karakteriserade vi bland en retrospektiv kohort av 500 IBD-patienter och kontrollerar nya SNP (single nucleotide polymorphisms) i VNN1-promotorn och visade deras samband med IBD-incidens och högt VNN1-uttryck. Detta antydde att VNN1-genen kan vara en ny predispositionsmarkör för IBD.

Hos mus regleras Vnn1-uttryck hårt genom aktivering av PPARa- och PPARg-transkriptionsfaktorer. Intressant nog deltar en av de SNP som identifierats hos patienter till ett PPARg-bindningsställe. Intressant nog har läkemedel relaterade till familjen 5-ASA, som vanligtvis används vid IBD, PPARgamma-agonistpotential. Därför kan kvantifiering av VNN1-nivåer hos patienter under 5-ASA-behandling hjälpa till att förutsäga respons på terapi och välja ut patienter med den största fördelen för denna terapi.

Syftet med detta nya projekt är att utöka vår initiala analys. Studien kommer att vara prospektiv, monocentrisk och kontrollerad. Dess primära mål är att utvärdera nivån av VNN1-uttryck i tjocktarmsslemhinnan mellan IBD-patienter och kontrollpersoner för att bekräfta korrelationen mellan högt VNN1-uttryck och IBD. I förhållande till dess prospektiva natur kommer vi också att försöka associera VNN1-uttrycksnivån med specifika endofenotyper (allvarlighet och/eller lokalisering av lesionerna, kvaliteten på svaret på terapin). Slutligen kommer vi att screena patienter för de tidigare identifierade SNP:erna för att integrera denna information i tolkningen av resultaten av uttrycksanalys.

Denna studie är planerad på 2 år. Två grupper av patienter kommer att bildas: en grupp kommer att inkludera IBD-patienter som följs i " Service de Gastro-entérologie du Pr Grimaud à l'Hôpital Nord " och den andra gruppen kommer att utgöra kontrollkohorten inklusive personer som föreslagits en screeningkoloskopi för familjär historia av tjocktarmscancer eller polyper, eller för Irritable Bowel Syndrome.

Utredaren kommer att behöva fylla i ett frågeformulär för varje inkluderad patient, samla in information om ålder, kön, tidigare medicinsk historia, tagen medicin, matsmältningssymtom och koloskopi indikation.

IBD-patienter kommer att ha en första uppsättning biopsier (n = 10) och blodprover som samlas in under narkos under en koloskopi planerad i deras vanliga IBD-uppföljning; en andra uppsättning liknande prover kommer att samlas in inom de närmaste 12 månaderna om en endoskopisk kontroll är medicinskt motiverad. Kontrollpersonerna kommer att få endast en uppsättning biopsier och blodprover som samlas in under narkos under sin koloskopi. I det speciella fallet med IBD-patienter som behöver kirurgi, kommer en liten bit av resektionen att samlas in ex vivo på både friska och patologiska områden.

Blodprovet kommer att tjäna för kvantifiering av VNN1 serisk panteteinasaktivitet och SNP:s genetiska studie.

Kolonbiopsierna kommer att erhållas i duplikat från 5 olika ileokoloniska områden, en för histopatologisk analys och den andra för transkriptionell analys med qRT-PCR.

De kirurgiska proverna kommer att användas för transkriptionell aktivitet, vävnadspanteteinasaktivitet och konstitution av TMA (Tissue MicroArrays) bank för immunhistokemi.

Förväntade fördelar är att validera en ny prognostisk IBD-markör för sjukdomens svårighetsgrad eller potentiellt för utvärdering av det terapeutiska svaret.