Pembrolizumab vid behandling av yngre patienter med återkommande, progressiva eller refraktära höggradiga gliom, diffusa inre pontinska gliom, hypermuterade hjärntumörer, ependymom eller medulloblastom

Inklusionskriterier:

• INKLUSIONSKRITERIER FÖR STRATA A, B, D OCH E
• Tumör: patienten måste ha en av följande diagnoser för att vara berättigad:

• Stratum A, för närvarande stängt för inskrivning: Patienter måste ha en återkommande, progressiv eller refraktär DIPG efter strålbehandling med eller utan kemoterapi

  • Histologisk diagnos krävs inte för patienter med typiska avbildningsfynd av DIPG (definierad som patienter med en diffus expansil massa centrerad i och involverar minst 2/3 av pons); patienter med hjärnstamtumörer som har genomgått biopsi med diagnosen höggradigt gliom eller diffust infiltrerande gliom är också berättigade
• Stratum B: Patienter måste ha en histologiskt bekräftad diagnos av ett höggradigt gliom (NB-HGG) som inte är av hjärnstammen som är återkommande, progressivt eller refraktärt efter behandling som inkluderade strålbehandling; spinal primär sjukdom är berättigad
• Stratum D: Patienter måste ha en histologiskt bekräftad diagnos av ependymom som är återkommande, progressivt eller refraktärt efter behandling som inkluderade strålbehandling
• Stratum E: Patienter måste ha en histologiskt bekräftad diagnos av medulloblastom som är återkommande, progressiv eller refraktär efter behandling som inkluderade strålbehandling

• Patienterna måste ha adekvat förmalinfixerat paraffininbäddat (FFPE) tumörmaterial före prövningen tillgängligt för användning i biologistudierna mutationsanalys och genomomfattande sekvensering för varje stratum

  • Patienter med DIPG som har tillgänglig vävnad uppmanas att lämna in liknande vävnad som patienter i andra strata; detta krävs dock inte för behörighet
• Alla försökspersoner måste ha mätbar sjukdom i 2-dimensioner på MR-skanning av hjärnan; sjukdom bör konsekvent mätas med de två största vinkelräta dimensionerna
• Patienten måste vara >= 1 men =< 18 år vid tidpunkten för inskrivningen under säkerhetsdelen. Patienter < 22 kan inkluderas under studiens effektdel.
• Patienter måste ha fått strålbehandling och/eller kemoterapi tidigare och återhämtat sig från de akuta behandlingsrelaterade toxiciteterna (definierade som =< grad 1 om de inte definieras i behörighetskriterierna) av all tidigare kemoterapi, immunterapi eller strålbehandling innan de påbörjade denna studie; det finns ingen övre gräns för antalet tidigare terapier som är tillåtna
• Patienter måste ha fått sin sista dos av känd myelosuppressiv anticancerbehandling minst tre (3) veckor före studieinskrivning eller minst sex (6) veckor om tidigare nitrosourea

• Biologiskt eller prövningsmedel (antineoplastiskt): Patienten måste ha fått sin sista dos av undersökningsmedlet eller biologiskt ämne >= 7 dagar före studieregistreringen

  • För läkemedel som har kända biverkningar som inträffar mer än 7 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa; längden ska diskuteras med och godkännas av studieordföranden
• Monoklonal antikroppsbehandling och/eller medel med förlängd halveringstid: Patienten måste ha återhämtat sig från eventuell akut toxicitet som potentiellt är relaterad till medlet och fått sin sista dos av medlet >= 28 dagar före studieinskrivning
• Patienten måste ha avslutat immunterapi (t. tumörvacciner, onkolytiska virus etc.) minst 42 dagar före inskrivning

• Patienterna måste ha haft sin sista bråkdel av:

  • Kraniospinal bestrålning >= 3 månader före inskrivning
  • Annan betydande benmärgsstrålning >= 6 veckor före inskrivning
  • Lokal palliativ strålbehandling (XRT) (liten port) >= 2 veckor
• Patienten måste vara >= 12 veckor sedan autolog benmärgs-/stamcellstransplantation före inskrivning
• Patienterna måste vara helt återställda från alla akuta effekter av tidigare kirurgiskt ingrepp
• Både män och kvinnor av alla raser och etniska grupper är berättigade till denna studie
• Patienter med neurologiska underskott bör ha underskott som är helt stabila i minst 1 vecka (7 dagar) före inskrivning
• Karnofskys prestationsskala (KPS för > 16 år) eller Lanskys prestationspoäng (LPS för =< 16 år) bedömd inom två veckor efter registreringen måste vara >= 70; patienter som inte kan gå på grund av neurologiska underskott, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen
• Absolut neutrofilantal >= 1000 celler/uL
• Trombocyter >= 75 000 celler/uL (ej stödd, definierad som ingen blodplättstransfusion inom 7 dagar)
• Hemoglobin >= 8 g/dl (kan få transfusioner)
• Totalt bilirubin =< 1,5 gånger institutionell övre normalgräns (ULN)
• Alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3 x institutionell övre normalgräns
• Albumin >= 2 g/dl

• Serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt nedan; patienter som inte uppfyller kriterierna nedan men som har 24 timmars kreatininclearance eller glomerulär filtrationshastighet (GFR) (radioisotop eller iothalamat) >= 70 ml/min/1,73 m^2 är berättigade

  • Ålder: 1 till < 2 år; maximalt serumkreatinin (mg/dL): 0,6 (man); 0,6 (kvinna)
  • Ålder: 2 till < 6 år; maximalt serumkreatinin (mg/dL): 0,8 (man); 0,8 (kvinna)
  • Ålder: 6 till < 10 år; maximalt serumkreatinin (mg/dL): 1 (man); 1 (kvinna)
  • Ålder: 10 till < 13 år; maximalt serumkreatinin (mg/dL): 1,2 (man); 1.2 (kvinna)
  • Ålder: 13 till < 16 år; maximalt serumkreatinin (mg/dL): 1,5 (man); 1,4 (kvinna)
  • Ålder: >= 16 år; maximalt serumkreatinin (mg/dL): 1,7 (man); 1,4 (kvinna)
• Pulsoximetri > 93 % på rumsluft och inga tecken på dyspné i vila
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade patienter på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie
• Patienter måste vara borta från alla kolonibildande tillväxtfaktorer i minst 1 vecka före registrering (t. filgrastim, sargramostim, erytropoietin); 2 veckor måste ha gått för långverkande formuleringar
• Patienter måste vara villiga att använda korta kurer (minst 72 timmar) med steroider enligt anvisningarna för potentiella inflammatoriska biverkningar av behandlingen om de rekommenderas av sin behandlande läkare
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder får inte vara gravida eller ammande; kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet; om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas; gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom pembrolizumab (MK-3475) är ett medel med potential för teratogena effekter; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med pembrolizumab (MK-3475), bör amningen avbrytas om mamman ska behandlas med pembrolizumab (MK-3475)
• Patienter i fertil eller far till barn måste vara villiga att använda 2 metoder för preventivmedel eller vara kirurgiskt sterila eller avstå från heterosexuell aktivitet medan de behandlas i denna studie och i 6 månader efter den sista dosen av studiemedicinering
• Patienten eller föräldern/vårdnadshavaren kan förstå samtycket och är villig att underteckna ett skriftligt informerat samtycke, inklusive samtycke där så är lämpligt, enligt institutionella riktlinjer

• STRATUM C: Diagnos av hypermuterade hjärntumörer Patienter med hjärntumörer och ökad tumörmutationsbörda som bestäms av

  • Bekräftad diagnos av CMMRD-syndrom av Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certifierad könslinjegensekvensering ELLER
  • Bekräftelse av hög mutationsbörda genom helgenom/exomsekvensering utförd i ett CLIA-certifierat laboratorium och/eller användning av Foundation One nästa generations sekvenspanel eller ett annat CLIA-godkänt riktat sekvenseringslaboratorium med allmänt tillgängliga korrelationer mellan antalet mutationer som finns i panelen och mutationer per megabas och/eller genom; för protokolländamål kommer en hög mutationsbörda att definieras som minst 180 icke-synonyma kodande regionmutationer genom hel exom/genomsekvensering (väl över två standardavvikelser av antalet medianliknande mutationer som beskrivs i pediatriska CNS-cancer) OCH/ELLER a hög tumörmutationsbörda (TMB) eller mellanliggande TMB baserat på panelens rapporteringsparametrar; TMB-parametrar som tillhandahålls för Foundation One rapporterar att hög tumörmutationsbörda är >= 20 mutationer per megabas eller mellanliggande TMB är mellan 6 till 19 mutationer per megabas ELLER

  • Bekräftad diagnos av Lynch syndrom genom CLIA-certifierad könslinjegensekvensering; patienter med Lynch syndrom kommer inte att redovisas som primärt mål såvida inte deras tumörer är fast beslutna att ha det minsta antalet mutationer som beskrivs ovan men de kommer fortfarande att vara kvalificerade för denna studie

    • Låggradiga tumörer hos patienter med CMMRD eller Lynch syndrom behöver inte nå tröskeln på 100 mutationer för studieinkludering

• STRATUM C: Patienterna måste ha en histologiskt bekräftad primär hjärntumör som är återkommande, progressiv eller refraktär; inklusionskriterier omfattar alla typer av hjärntumörer (t. gliom, embryonala tumörer eller någon annan typ av hjärntumör så länge som andra behörighetskriterier är uppfyllda;

  • Patienter med höggradiga gliom är berättigade till denna kliniska prövning minst 2 veckor efter avslutad strålbehandling oberoende av tumörprogression/recidiv så länge de inte är inskrivna i någon annan terapeutisk klinisk prövning och det finns makroskopisk kvarvarande sjukdom
  • Patienter med andra samtidiga tumörer associerade med CMMRD-syndrom inklusive gastrointestinala polyper/adenom och karcinom, lymfom och leukemier kommer att vara berättigade så länge de inte behöver anticancerterapi riktad mot dessa andra cancerformer och uppfyller alla andra behörighetskriterier
• STRATUM C: Patienterna måste ha adekvat FFPE-tumörmaterial före prövningen tillgängligt och vara villiga att tillhandahålla ett blodprov för användning i genomomfattande sekvenseringsstudier; medan vävnad krävs för genomomfattande sekvensering av tumör- och könslinjeprover, kommer patienter att anses vara kvalificerade för studien med minst cirka 10 ofärgade objektglas för den planerade analysen
• STRATUM C: Försökspersonerna måste ha mätbar sjukdom i 2-dimensioner vid MRI-skanning av hjärnan och/eller ryggraden med undantaget som tillåts för icke-progresserade HGG; sjukdom bör konsekvent mätas med de två största vinkelräta dimensionerna

• STRATUM C: Patienter måste ha fått tidigare strålbehandling och/eller kemoterapi med följande undantag:

  • Patienter med sekundär CNS-cancer efter ett tidigare medicinskt problem/malignitet som inte kan få full dos strålbehandling (> 50 Gy) så länge de uppfyller alla andra behörighetskriterier
  • Patienter med progressiva låggradiga gliom och CMMRD eller Lynch syndrom Patienter måste ha återhämtat sig från de akuta behandlingsrelaterade toxiciteterna (definierad som =< grad 1 om inte definieras i behörighetskriterierna) av all tidigare kemoterapi, immunterapi eller strålbehandling innan de påbörjade denna studie; det finns ingen övre gräns för antalet tidigare terapier som är tillåtna
• STRATUM C: Patienten ska vara < 30 år vid tidpunkten för inskrivningen
• STRATUM C: Patienterna måste ha fått sin sista dos av känd myelosuppressiv anticancerbehandling minst tre (3) veckor före studieregistreringen eller minst sex (6) veckor om tidigare nitrosourea

• STRATUM C: Patienten måste ha fått sin sista dos av prövningsmedlet eller det biologiska medlet >= 7 dagar före studieregistreringen

  • För läkemedel som har kända biverkningar som inträffar mer än 7 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa; längden ska diskuteras med och godkännas av studieordföranden
• STRATUM C: Monoklonal antikroppsbehandling och/eller medel med förlängd halveringstid: Patienten måste ha återhämtat sig från eventuell akut toxicitet som potentiellt är relaterad till medlet och fått sin sista dos av medlet >= 28 dagar före studieregistreringen
• STRATUM C: Patienten måste ha fullföljt immunterapi (t.ex. tumörvacciner, onkolytiska virus etc.) minst 42 dagar före inskrivning

• STRATUM C: Patienterna måste ha haft sin sista fraktion av:

  • Kraniospinal bestrålning >= 3 månader före inskrivning
  • Annan betydande benmärgsstrålning >= 6 veckor före inskrivning
  • Lokal palliativ strålbehandling (XRT) (liten port) >= 2 veckor

• STRATUM C: Patienten måste vara:

  • >= 12 veckor sedan autolog benmärgs-/stamcellstransplantation före inskrivning
  • >= 5 år sedan allogen benmärgstransplantation före inskrivningen utan tecken på aktiv transplantat kontra (vs.) värdsjukdom
• STRATUM C: Patienterna måste vara helt återställda från alla akuta effekter av tidigare kirurgiskt ingrepp
• STRATUM C: Alla raser och etniska grupper är berättigade till denna studie
• STRATUM C: Patienter med neurologiska underskott bör ha underskott som är helt stabila i minst 1 vecka (7 dagar) före inskrivning
• STRATUM C: Karnofskys prestationsskala (KPS för > 16 år) eller Lanskys prestationspoäng (LPS för =< 16 år) bedömd inom två veckor efter registreringen måste vara >= 60; patienter som inte kan gå på grund av neurologiska underskott, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen
• STRATUM C: Absolut neutrofilantal >= 1000 celler/uL
• STRATUM C: Trombocyter >= 75 000 celler/uL (ej stödd, definierad som ingen blodplättstransfusion inom 7 dagar)
• STRATUM C: Hemoglobin >= 8 g/dl (kan få transfusioner)
• STRATUM C: Totalt bilirubin =< 1,5 gånger institutionell övre normalgräns (ULN)
• STRATUM C: ALT (SGPT) =< 3 x institutionell övre normalgräns
• STRATUM C: Albumin >= 2 g/dl

• STRATUM C: Serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt nedan; patienter som inte uppfyller kriterierna nedan men har 24 timmars kreatininclearance eller GFR (radioisotop eller iothalamat) >= 70 ml/min/1,73 m^2 är berättigade

  • Ålder: 1 till < 2 år; maximalt serumkreatinin (mg/dL): 0,6 (man); 0,6 (kvinna)
  • Ålder: 2 till < 6 år; maximalt serumkreatinin (mg/dL): 0,8 (man); 0,8 (kvinna)
  • Ålder: 6 till < 10 år; maximalt serumkreatinin (mg/dL): 1 (man); 1 (kvinna)
  • Ålder: 10 till < 13 år; maximalt serumkreatinin (mg/dL): 1,2 (man); 1.2 (kvinna)
  • Ålder: 13 till < 16 år; maximalt serumkreatinin (mg/dL): 1,5 (man); 1,4 (kvinna)
  • Ålder: >= 16 år; maximalt serumkreatinin (mg/dL): 1,7 (man); 1,4 (kvinna)
• STRATUM C: Pulsoximetri > 93 % på rumsluft och inga tecken på dyspné i vila
• STRATUM C: HIV-infekterade patienter på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är kvalificerade för denna studie
• STRATUM C: Patienterna måste vara borta från alla kolonibildande tillväxtfaktorer i minst 1 vecka före registrering (dvs. filgrastim; sargramostim; erytropoietin); 2 veckor måste ha gått för långverkande formuleringar
• STRATUM C: Patienterna måste vara villiga att använda korta kurer (minst 72 timmar) med steroider enligt anvisningarna för potentiella inflammatoriska biverkningar av behandlingen om de rekommenderas av sin behandlande läkare
• STRATUM C: Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder får inte vara gravida eller ammande; kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet; om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas; gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom pembrolizumab (MK-3475) är ett medel med potential för teratogena effekter; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med pembrolizumab (MK-3475), bör amningen avbrytas om mamman ska behandlas med pembrolizumab (MK-3475)
• STRATUM C: Patienter i fertil eller far till barn måste vara villiga att använda två preventivmetoder eller vara kirurgiskt sterila eller avstå från heterosexuell aktivitet medan de behandlas i denna studie och i 6 månader efter den sista dosen av studiemedicinering
• STRATUM C: Patienten eller föräldern/vårdnadshavaren kan förstå samtycket och är villig att underteckna ett skriftligt informerat samtycke, inklusive samtycke där så är lämpligt, enligt institutionella riktlinjer

Exklusions kriterier:

• EXKLUSIONSKRITERIER FÖR STRATA A, B, D OCH E

• Samtidig sjukdom

  • Patienter med aktiv autoimmun sjukdom eller dokumenterad historia av autoimmun sjukdom/syndrom som kräver pågående systemiska steroider eller systemiska immunsuppressiva medel, utom

    • Patienter med vitiligo eller löst astma/atopi
    • Patienter med hypotyreos stabila på hormonsubstitution eller Sjögrens syndrom
  • Historik av eller pågående pneumonit eller signifikant interstitiell lungsjukdom Obs: Detta skulle inkludera icke-infektiös pneumonit som krävde steroidanvändning
  • Patienter med någon kliniskt signifikant orelaterade systemsjukdom (allvarliga infektioner eller betydande hjärt-, lung-, lever- eller andra organdysfunktioner), som enligt utredarens åsikt skulle äventyra patientens förmåga att tolerera protokollbehandling, utsätta dem för ytterligare risk för toxicitet eller skulle störa studieprocedurerna eller resultaten
  • Patienter med andra aktuella maligniteter
  • Patienter med kända hypermuterade hjärntumörer inklusive de med CMMRD och Lynch syndrom är inte kvalificerade för inskrivning i Strata A, B, D och E
  • Patienter som har fått en solid organtransplantation
• Patienter med skrymmande tumör på bildbehandling är inte berättigade; Behandlande läkare uppmanas att kontakta studieordföranden för att begära en snabb central bildgranskning för att bekräfta uppfyllandet av dessa behörighetskriterier, om de har problem

Bulktumör definieras som:

• Tumör med tecken på kliniskt signifikant uncal herniation eller mittlinjeförskjutning
• Tumör med diameter > 5 cm i en dimension på T2/vätskeförsvagad inversionsåtervinning (FLAIR)
• Tumör som enligt platsutredarens åsikt visar signifikant masseffekt i antingen hjärnan eller ryggraden
• Multifokal/metastatisk sjukdom:

Obs: Flera förstärkningsfokus i en enda FLAIR-avvikelse är tillåtna och utesluter inte motivet

• Patienter med multifokal parenkymsjukdom är inte berättigade

• Patienter med leptomeningeal metastaserande sjukdom är berättigade; detta inkluderar sjukdom som är separat från den primära lesionen men som har ett radiografiskt utseende som överensstämmer med leptomeningeal spridning, snarare än trolig transparenkymal spridning

  • Strata B, D och E - patienter vars tumör har en betydande komponent som involverar hjärnstammen eller med betydande fjärde ventrikulär kompression är inte berättigade

    • Patienter som får någon annan cancerbehandling eller läkemedelsbehandling är ej berättigade
    • Patienter som har en känd aktiv hepatit B- eller hepatit C-infektion är inte berättigade; patienten måste ha dokumenterade bevis på negativa tester för närvaron av hepatit B-ytantigen och hepatit C (anti-hepatit C-virus [HCV] antikropp ELLER hepatit [Hep] C RNA-kvalitativ)
    • Patienter som har fått den senaste vaccinationen av ett levande vaccin =< 30 dagar före inskrivningen är inte berättigade; exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella, gula febern, rabies, bacillus Calmette-Guerin (BCG) och tyfus (oralt) vaccin; Vaccin för säsongsinfluensa för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist) är levande försvagade vacciner och måste uppfylla tidslinjen för levande vaccin
    • Patienter med en anamnes på allvarlig (>= grad 3) överkänslighetsreaktion mot en monoklonal antikropp är inte berättigade
    • Patienter som har fått tidigare behandling med en anti-CTLA4, anti-CD137, anti-PD-L1 eller anti-PD-1 myra