再発性、進行性、または難治性の高悪性度グリオーマ、びまん性内在性橋グリオーマ、超変異脳腫瘍、上衣腫または髄芽腫を有する若年患者の治療におけるペムブロリズマブ

包含基準:

• 階層 A、B、D、および E の包含基準
• 腫瘍：患者は、資格を得るために次の診断のいずれかを持っている必要があります。

• 層A、現在登録を締め切られている：患者は、化学療法の有無にかかわらず、放射線療法後に再発性、進行性または難治性のDIPGを持っている必要があります

  • 典型的な DIPG の画像所見を有する患者（橋を中心とし、橋の少なくとも 2/3 を含むびまん性拡張性腫瘤を有する患者と定義される）には、組織学的診断は必要ない。 -高悪性度神経膠腫またはびまん性浸潤性神経膠腫と診断された生検を受けた脳幹腫瘍の患者も適格です
• 層 B: 患者は、放射線療法を含む治療後に再発性、進行性、または難治性である非脳幹高悪性度神経膠腫 (NB-HGG) の組織学的に確認された診断を受けている必要があります。脊椎原発疾患が対象
• D層：患者は、放射線療法を含む治療後に再発性、進行性、または難治性の上衣腫の組織学的に確認された診断を受けている必要があります
• 層 E: 患者は、放射線療法を含む治療後に再発性、進行性、または難治性である髄芽腫の組織学的に確認された診断を受けている必要があります。

• -患者は、生物学研究で使用できる十分な試験前のホルマリン固定パラフィン包埋（FFPE）腫瘍材料を持っている必要があります各層の突然変異分析とゲノムワイドシーケンス

  • 組織を入手できる DIPG 患者は、他の階層の患者と同様の組織を提出するよう求められます。ただし、これは資格要件ではありません
• すべての被験者は、脳の MRI スキャンで 2 次元で測定可能な疾患を持っている必要があります。疾患は、2 つの最大の垂直寸法で一貫して測定する必要があります。
• -患者は、安全部分の登録時に18歳以上でなければなりません。 22 歳未満の患者は、試験の有効期間中に登録される場合があります。
• -患者は以前に放射線療法および/または化学療法を受けており、この研究に参加する前に、以前のすべての化学療法、免疫療法または放射線療法の急性治療関連毒性（適格基準で定義されていない場合は=<グレード1として定義）から回復している必要があります。許可される以前の治療の数に上限はありません
• -患者は、研究登録の少なくとも3週間前、または以前のニトロソ尿素の場合は少なくとも6週間前に、既知の骨髄抑制抗がん療法の最後の投与を受けている必要があります

• -生物学的または治験薬（抗腫瘍薬）：患者は、研究登録の7日以上前に、治験薬または生物学的薬剤の最後の投与を受けている必要があります

  • 投与後 7 日を超えて既知の有害事象が発生した薬剤の場合、この期間は、有害事象が発生することが知られている期間を超えて延長する必要があります。期間は、研究委員長と話し合い、承認する必要があります
• -モノクローナル抗体治療および/または半減期が延長された薬剤：患者は、薬剤に関連する可能性のある急性毒性から回復し、試験登録の28日以上前に薬剤の最後の投与を受けている必要があります
• 患者は免疫療法を完了している必要があります (例: 腫瘍ワクチン、腫瘍溶解性ウイルスなど）登録の少なくとも42日前

• 患者は、以下の最後の割合を持っていなければなりません:

  • -頭蓋脊髄照射> =登録の3か月前
  • -その他の実質的な骨髄照射> =登録の6週間前
  • 局所緩和放射線療法 (XRT) (小ポート) >= 2 週間
• -患者は、登録前の自家骨髄/幹細胞移植から12週間以上である必要があります
• -患者は、以前の外科的介入のすべての急性影響から完全に回復する必要があります
• すべての人種と民族グループの男性と女性の両方がこの研究に適格です
• -神経学的欠損のある患者は、登録前の最低1週間（7日間）完全に安定している欠損を有する必要があります
• 登録後2週間以内に評価されたカルノフスキーパフォーマンススケール（16歳以上のKPS）またはランスキーパフォーマンススコア（16歳未満のLPS）は> = 70でなければなりません。 -神経障害のために歩くことができないが、車椅子に乗っている患者は、パフォーマンススコアを評価する目的で歩行可能と見なされます
• 絶対好中球数 >= 1000 細胞/uL
• 血小板 >= 75,000 細胞 /uL (サポートなし、7 日以内に血小板輸血なしと定義)
• ヘモグロビン >= 8 g/dl (輸血を受ける可能性があります)
• 総ビリルビン = < 機関の正常上限の 1.5 倍 (ULN)
• アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) =< 3 x 施設の正常上限
• アルブミン >= 2 g/dl

• 以下に示すように、年齢/性別に基づく血清クレアチニン;以下の基準を満たさないが、24 時間クレアチニンクリアランスまたは糸球体濾過率 (GFR) (放射性同位元素またはイオタラメート) >= 70 ml/分/1.73 の患者 m^2 が適格

  • 年齢: 1 歳から 2 歳未満。最大血清クレアチニン (mg/dL): 0.6 (男性); 0.6（メス）
  • 年齢: 2 歳から 6 歳未満。最大血清クレアチニン (mg/dL): 0.8 (男性); 0.8（メス）
  • 年齢: 6 歳から 10 歳未満。最大血清クレアチニン (mg/dL): 1 (男性); 1名（女性）
  • 年齢: 10 歳から 13 歳未満。最大血清クレアチニン (mg/dL): 1.2 (男性); 1.2 (女性)
  • 年齢: 13 歳から 16 歳未満。最大血清クレアチニン (mg/dL): 1.5 (男性); 1.4（女性）
  • 年齢: >= 16 歳;最大血清クレアチニン (mg/dL): 1.7 (男性); 1.4（女性）
• 室内空気でのパルスオキシメトリー > 93%、安静時の呼吸困難の証拠なし
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染した患者 効果的な抗レトロウイルス療法を受けており、ウイルス量が6か月以内に検出されない場合は、この試験の対象となります
• 患者は、登録の少なくとも 1 週間前に、すべてのコロニー形成成長因子をオフにする必要があります (例: フィルグラスチム、サルグラモスチム、エリスロポエチン);長時間作用型製剤の場合は2週間経過している必要があります
• -患者は、治療の医師が推奨する場合、治療の潜在的な炎症性副作用のために指示されたように、ステロイドの短いコース（少なくとも72時間）を喜んで使用する必要があります
• 出産の可能性のある女性被験者は、妊娠中または授乳中であってはなりません。 -出産の可能性のある女性患者は、試験薬の初回投与を受ける前の72時間以内に血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。ペムブロリズマブ（MK-3475）は催奇形作用の可能性がある薬剤であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。ペムブロリズマブ（MK-3475）による母親の治療に続く授乳中の乳児の有害事象のリスクは不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がペムブロリズマブ（MK-3475）で治療される場合は、母乳育児を中止する必要があります。
• -出産または子供の父親の可能性のある患者は、2つの避妊方法を使用するか、外科的に無菌であるか、この研究で治療を受けている間、および研究薬の最後の投与後6か月間異性愛活動を控える必要があります
• -患者または親/保護者は同意を理解することができ、施設のガイドラインに従って、必要に応じて同意を含め、書面によるインフォームドコンセント文書に署名する意思がある

• 層 C: 超変異脳腫瘍の診断

  • -Clinical Laboratory Improvement Act（CLIA）認定の生殖細胞系遺伝子配列によるCMMRD症候群の確定診断または
  • CLIA認定ラボで行われた全ゲノム/エクソームシーケンシングによる高い変異負荷の確認、および/またはFoundation One次世代シーケンスパネルまたは別のCLIA承認のターゲットシーケンシングラボの使用により、パネルで見つかった変異数とメガベースおよび/またはゲノムあたりの突然変異;プロトコールの目的で、高い変異負荷は、全エクソーム/ゲノム配列決定による少なくとも 180 の非同義コード領域変異として定義されます (小児 CNS 癌に記載されている類似変異数の中央値の標準偏差 2 を大きく上回る) および/または aパネルの報告パラメーターに基づいて、高い腫瘍変異負荷（TMB）または中間のTMB。ファウンデーション ワン レポートに提供された TMB パラメータは、高い腫瘍変異負荷である 1 メガベースあたり >= 20 の変異または中間の TMB が 1 メガベースあたり 6 ～ 19 の変異である OR

  • -CLIA認定の生殖細胞系遺伝子配列決定によるリンチ症候群の確定診断;リンチ症候群の患者は、腫瘍が上記の最小数の変異を持っていると判断されない限り、主要な目的では考慮されませんが、それでもこの研究の対象となります

    • CMMRDまたはリンチ症候群患者の低悪性度腫瘍は、研究に含めるために100個の変異の閾値に達する必要はありません

• 層 C: 患者は再発性、進行性、または難治性の原発性脳腫瘍が組織学的に確認されている必要があります。選択基準には、すべての種類の脳腫瘍が含まれます (例: 神経膠腫、胚性腫瘍、または他の適格基準が満たされている限り、他の種類の脳腫瘍;

  • -高悪性度神経膠腫の患者は、他の治療臨床試験に登録されておらず、肉眼的残存病変がある限り、腫瘍の進行/再発とは無関係に、放射線療法の完了後少なくとも2週間でこの臨床試験に適格です
  • -胃腸ポリープ/腺腫および癌腫、リンパ腫および白血病を含むCMMRD症候群に関連する他の付随する腫瘍を有する患者は、これらの他の癌に対する抗癌療法を必要とせず、他のすべての適格基準を満たす限り適格です。
• ストラタム C: 患者は十分な治験前の FFPE 腫瘍材料を入手でき、ゲノムワイドシーケンシング研究で使用する血液サンプルを喜んで提供する必要があります。組織は腫瘍および生殖細胞系サンプルのゲノム全体の配列決定に必要ですが、計画された分析のために最低約10枚の染色されていないスライドがあれば、患者は研究に適格であると見なされます
• 層C：被験者は、進行していないHGGを除いて、脳および/または脊椎のMRIスキャンで2次元で測定可能な疾患を持っている必要があります。疾患は、2 つの最大の垂直寸法で一貫して測定する必要があります。

• 層C：患者は以前に放射線療法および/または化学療法を受けている必要がありますが、次の例外があります。

  • -以前の医学的問題/悪性腫瘍の後に二次CNS癌を患っており、他のすべての適格基準を満たしている限り、放射線療法（> 50 Gy）の全線量を受けることができない患者
  • -進行性低悪性度神経膠腫およびCMMRDまたはリンチ症候群の患者 患者は、この研究に入る前のすべての以前の化学療法、免疫療法または放射線療法の急性治療関連毒性（適格基準で定義されていない場合は=<グレード1として定義）から回復している必要があります。許可される以前の治療の数に上限はありません
• 層C：患者は登録時に30歳未満でなければなりません
• ストラタム C: 患者は、研究登録の少なくとも 3 週間前、またはニトロソウレアの場合は少なくとも 6 週間前に、既知の骨髄抑制抗がん療法の最終投与を受けている必要があります。

• -ストラタムC：患者は、研究登録の7日以上前に治験薬または生物学的薬剤の最後の投与を受けている必要があります

  • 投与後 7 日を超えて既知の有害事象が発生した薬剤の場合、この期間は、有害事象が発生することが知られている期間を超えて延長する必要があります。期間は、研究委員長と話し合い、承認する必要があります
• 層C：モノクローナル抗体治療および/または半減期が延長された薬剤：患者は、薬剤に関連する可能性のある急性毒性から回復し、試験登録の28日以上前に薬剤の最後の投与を受けている必要があります
• 階層 C: 患者は免疫療法を完了している必要があります (例: 腫瘍ワクチン、腫瘍溶解性ウイルスなど）登録の少なくとも42日前

• 層 C: 患者は、以下の最後の部分を持っていたに違いありません:

  • -頭蓋脊髄照射> =登録の3か月前
  • -その他の実質的な骨髄照射> =登録の6週間前
  • 局所緩和放射線療法 (XRT) (小ポート) >= 2 週間

• 階層 C: 患者は次の条件を満たす必要があります。

  • >= 登録前の自家骨髄/幹細胞移植から12週間以上
  • >= 登録前の同種骨髄移植から5年以上経過し、移植片対（対）宿主病の証拠がない
• 階層 C: 患者は、以前の外科的介入によるすべての急性影響から完全に回復している必要があります。
• STRATUM C: すべての人種と民族グループがこの研究の対象となります
• 層C：神経学的欠損のある患者は、登録前の最低1週間（7日間）完全に安定している欠損を有する必要があります
• 階層 C: 登録後 2 週間以内に評価された Karnofsky パフォーマンス スケール (> 16 歳の KPS) または Lansky パフォーマンス スコア (=< 16 歳の LPS) は >= 60 でなければなりません。 -神経障害のために歩くことができないが、車椅子に乗っている患者は、パフォーマンススコアを評価する目的で歩行可能と見なされます
• 層 C: 絶対好中球数 >= 1000 細胞/uL
• 層 C: 血小板 >= 75,000 細胞/uL (サポートなし、7 日以内に血小板輸血なしと定義)
• 層 C: ヘモグロビン >= 8 g/dl (輸血を受ける可能性があります)
• STRATUM C: 総ビリルビン =< 機関の正常上限の 1.5 倍 (ULN)
• 層 C: ALT (SGPT) =< 3 x 機関の正常上限
• 層 C: アルブミン >= 2 g/dl

• STRATUM C: 以下に示すように、年齢/性別に基づく血清クレアチニン。以下の基準を満たさないが、24 時間クレアチニンクリアランスまたは GFR (放射性同位元素またはイオタラム酸) >= 70 ml/分/1.73 の患者 m^2 が適格

  • 年齢: 1 歳から 2 歳未満。最大血清クレアチニン (mg/dL): 0.6 (男性); 0.6（メス）
  • 年齢: 2 歳から 6 歳未満。最大血清クレアチニン (mg/dL): 0.8 (男性); 0.8（メス）
  • 年齢: 6 歳から 10 歳未満。最大血清クレアチニン (mg/dL): 1 (男性); 1名（女性）
  • 年齢: 10 歳から 13 歳未満。最大血清クレアチニン (mg/dL): 1.2 (男性); 1.2 (女性)
  • 年齢: 13 歳から 16 歳未満。最大血清クレアチニン (mg/dL): 1.5 (男性); 1.4（女性）
  • 年齢: >= 16 歳;最大血清クレアチニン (mg/dL): 1.7 (男性); 1.4（女性）
• 層 C: 室内空気でのパルスオキシメトリー > 93%、安静時の呼吸困難の証拠なし
• 層 C: 効果的な抗レトロウイルス療法を受けている HIV 感染患者で、ウイルス量が 6 か月以内に検出されない場合は、この試験の対象となります
• 層 C: 患者は、登録の少なくとも 1 週間前にすべてのコロニー形成成長因子をオフにする必要があります (つまり、 フィルグラスチム;サルグラモスティム;エリスロポエチン);長時間作用型製剤の場合は2週間経過している必要があります
• ストラタム C: 患者は、担当医の推奨があれば、治療の炎症性副作用の可能性があるため、ステロイドの短いコース (少なくとも 72 時間) を喜んで使用する必要があります。
• 階層 C: 出産の可能性のある女性被験者は、妊娠中または授乳中である必要はありません。 -出産の可能性のある女性患者は、試験薬の初回投与を受ける前の72時間以内に血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。ペムブロリズマブ（MK-3475）は催奇形作用の可能性がある薬剤であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。ペムブロリズマブ（MK-3475）による母親の治療に続く授乳中の乳児の有害事象のリスクは不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がペムブロリズマブ（MK-3475）で治療される場合は、母乳育児を中止する必要があります。
• -層C：出産または子供の父親の可能性のある患者は、2つの避妊方法を使用することをいとわないか、外科的に無菌であるか、異性愛活動を控える必要があります この研究で治療を受けている間、および研究薬の最後の投与後6か月間
• ストラタム C: 患者または親/保護者は同意を理解することができ、施設のガイドラインに従って、必要に応じて同意を含め、書面によるインフォームド コンセント文書に署名する意思がある

除外基準:

• 階層 A、B、D、および E の除外基準

• 併発疾患

  • -進行中の全身性ステロイドまたは全身性免疫抑制剤を必要とする活動的な自己免疫疾患または自己免疫疾患/症候群の記録された病歴を有する患者を除く

    • 白斑または回復した喘息/アトピーの患者
    • -ホルモン補充またはシェーグレン症候群で安定している甲状腺機能低下症の患者
  • -肺炎または重大な間質性肺疾患の病歴または進行中 注：これには、ステロイドの使用を必要とする非感染性肺炎が含まれます
  • -臨床的に重要な無関係の全身性疾患（重篤な感染症または重大な心臓、肺、肝臓またはその他の臓器機能障害）を有する患者 研究者の意見では、プロトコル療法に耐える患者の能力を損なう、毒性の追加のリスクにさらす、または研究の手順または結果を妨害する
  • 他の現在の悪性腫瘍の患者
  • CMMRDおよびリンチ症候群を含む既知の超変異脳腫瘍の患者は、層A、B、D、およびEへの登録には不適格です
  • 固形臓器移植を受けた患者
• 画像上で巨大な腫瘍を有する患者は不適格です。治療中の医師は、懸念がある場合は、これらの適格基準を満たしていることを確認するために、研究委員長に連絡して迅速な中央画像検査を要求することをお勧めします。

バルク腫瘍は次のように定義されます。

• -臨床的に重要な鉤ヘルニアまたは正中線シフトの証拠を伴う腫瘍
• T2/体液弱化反転回復（FLAIR）で一次元の直径が5cmを超える腫瘍
• サイト研究者の意見では、脳または脊椎のいずれかに有意な質量効果を示す腫瘍
• 多発性/転移性疾患:

注: 単一の FLAIR 異常における複数の増強巣は許容され、被験者を除外するものではありません

• -多巣性実質疾患の患者は不適格です

• 軟髄膜転移性疾患の患者は適格です。これには、一次病変とは別の疾患が含まれますが、X 線写真の外観が、おそらく実質を介した広がりではなく、軟膜髄膜の広がりと一致しています。

  • 層 B、D、および E - 腫瘍に脳幹を含む有意な成分がある患者、または重大な第 4 脳室圧迫がある患者は不適格

    • -他の抗がん剤または治験薬療法を受けている患者は不適格です
    • 既知の活動性 B 型肝炎または C 型肝炎感染を有する患者は不適格です。 -患者は、B型肝炎表面抗原およびC型肝炎の存在に関する陰性検査の証拠を文書化している必要があります（抗C型肝炎ウイルス[HCV]抗体または肝炎[Hep] C RNA-定性）
    • -生ワクチンの最後のワクチン接種を受けた患者= <登録の30日前は不適格です。生ワクチンの例には、麻疹、おたふくかぜ、風疹、水痘、黄熱病、狂犬病、カルメット-ゲラン菌 (BCG)、および腸チフス (経口) ワクチンが含まれますが、これらに限定されません。注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般的に死滅ウイルスワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザワクチン（例： Flu-Mist) は弱毒生ワクチンであり、生ワクチンのスケジュールを満たす必要があります。
    • -重度の病歴（グレード3以上）の患者 モノクローナル抗体に対する過敏反応は不適格です
    • -抗CTLA4、抗CD137、抗PD-L1または抗PD-1アリによる以前の治療を受けた患者