Pembrolizumab en el tratamiento de pacientes más jóvenes con gliomas de alto grado recurrentes, progresivos o refractarios, gliomas pontinos intrínsecos difusos, tumores cerebrales hipermutados, ependimoma o meduloblastoma

Criterios de inclusión:

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN PARA LOS ESTRATOS A, B, D Y E
• Tumor: el paciente debe tener uno de los siguientes diagnósticos para ser elegible:

• Estrato A, actualmente cerrado para la inscripción: los pacientes deben tener un DIPG recurrente, progresivo o refractario después de la radioterapia con o sin quimioterapia

  • No se requiere diagnóstico histológico para pacientes con hallazgos de imagen típicos de DIPG (definidos como pacientes con una masa expansiva difusa centrada en y que involucra al menos 2/3 de la protuberancia); los pacientes con tumores del tronco encefálico que se han sometido a una biopsia con un diagnóstico de glioma de alto grado o glioma infiltrante difuso también son elegibles
• Estrato B: los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado histológicamente de un glioma de alto grado que no sea del tronco encefálico (NB-HGG) que sea recurrente, progresivo o refractario después de la terapia que incluyó radioterapia; la enfermedad espinal primaria es elegible
• Estrato D: los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado histológicamente de ependimoma recurrente, progresivo o refractario después de una terapia que incluyó radioterapia.
• Estrato E: los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado histológicamente de meduloblastoma recurrente, progresivo o refractario después de una terapia que incluyó radioterapia.

• Los pacientes deben tener material tumoral fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) previo al ensayo adecuado disponible para su uso en los estudios de biología, análisis mutacional y secuenciación amplia del genoma para cada estrato.

  • Se solicita a los pacientes con DIPG que tienen tejido disponible que envíen tejido similar al de los pacientes en otros estratos; sin embargo, esto no es necesario para la elegibilidad
• Todos los sujetos deben tener una enfermedad medible en 2 dimensiones en una resonancia magnética del cerebro; la enfermedad debe medirse consistentemente con las dos dimensiones perpendiculares más grandes
• El paciente debe tener >= 1 pero =< 18 años de edad al momento de la inscripción durante la parte de seguridad. Los pacientes < 22 pueden inscribirse durante la parte de eficacia del estudio.
• Los pacientes deben haber recibido radioterapia y/o quimioterapia previa y haberse recuperado de las toxicidades agudas relacionadas con el tratamiento (definidas como =< grado 1 si no se definen en los criterios de elegibilidad) de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia previas antes de ingresar a este estudio; no hay un límite superior para el número de terapias previas permitidas
• Los pacientes deben haber recibido su última dosis de terapia anticancerosa mielosupresora conocida al menos tres (3) semanas antes de la inscripción en el estudio o al menos seis (6) semanas si se ha tratado previamente con nitrosourea.

• Agente biológico o en investigación (antineoplásico): el paciente debe haber recibido su última dosis del agente en investigación o biológico >= 7 días antes de la inscripción en el estudio

  • Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos; la duración debe ser discutida y aprobada por el presidente del estudio
• Tratamiento con anticuerpos monoclonales y/o agentes con vidas medias prolongadas: el paciente debe haberse recuperado de cualquier toxicidad aguda potencialmente relacionada con el agente y haber recibido su última dosis del agente >= 28 días antes de la inscripción en el estudio
• El paciente debe haber completado la inmunoterapia (p. vacunas contra tumores, virus oncolíticos, etc.) al menos 42 días antes de la inscripción

• Los pacientes deben haber tenido su última fracción de:

  • Irradiación craneoespinal >= 3 meses antes de la inscripción
  • Otra irradiación sustancial de la médula ósea >= 6 semanas antes de la inscripción
  • Radioterapia paliativa local (XRT) (puerto pequeño) >= 2 semanas
• El paciente debe tener >= 12 semanas desde el trasplante autólogo de médula ósea/células madre antes de la inscripción
• Los pacientes deben recuperarse por completo de todos los efectos agudos de una intervención quirúrgica previa.
• Tanto hombres como mujeres de todas las razas y grupos étnicos son elegibles para este estudio.
• Los pacientes con déficits neurológicos deben tener déficits completamente estables durante un mínimo de 1 semana (7 días) antes de la inscripción
• La escala de rendimiento de Karnofsky (KPS para > 16 años de edad) o la puntuación de rendimiento de Lansky (LPS para = < 16 años de edad) evaluada dentro de las dos semanas posteriores a la inscripción debe ser >= 70; Los pacientes que no pueden caminar debido a deficiencias neurológicas, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000 células/uL
• Plaquetas >= 75 000 células/uL (sin apoyo, definida como ninguna transfusión de plaquetas dentro de los 7 días)
• Hemoglobina >= 8 g/dl (puede recibir transfusiones)
• Bilirrubina total =< 1,5 veces el límite superior normal institucional (LSN)
• Alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 x límite superior institucional de la normalidad
• Albúmina >= 2 g/dl

• Creatinina sérica basada en edad/género como se indica a continuación; pacientes que no cumplen los criterios a continuación pero tienen una depuración de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) de 24 horas (radioisótopo o iotalamato) >= 70 ml/min/1,73 m ^ 2 son elegibles

  • Edad: 1 a < 2 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,6 (masculino); 0.6 (mujer)
  • Edad: 2 a < 6 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,8 (masculino); 0.8 (mujer)
  • Edad: 6 a < 10 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1 (hombre); 1 (mujer)
  • Edad: 10 a < 13 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,2 (masculino); 1.2 (mujer)
  • Edad: 13 a < 16 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,5 (masculino); 1.4 (mujer)
  • Edad: >= 16 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,7 (masculino); 1.4 (mujer)
• Pulsioximetría > 93% con aire ambiente y sin evidencia de disnea en reposo
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben una terapia antirretroviral efectiva con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes deben estar fuera de todos los factores de crecimiento formadores de colonias durante al menos 1 semana antes del registro (p. filgrastim, sargramostim, eritropoyetina); Deben haber transcurrido 2 semanas para formulaciones de acción prolongada
• Los pacientes deben estar dispuestos a usar cursos breves (al menos 72 horas) de esteroides según las indicaciones para los posibles efectos secundarios inflamatorios de la terapia si lo recomienda su médico tratante.
• Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas ni amamantando; las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio; si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero; las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque pembrolizumab (MK-3475) es un agente con potencial para efectos teratogénicos; Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con pembrolizumab (MK-3475), se debe interrumpir la lactancia si la madre va a recibir tratamiento con pembrolizumab (MK-3475)
• Los pacientes en edad fértil o paternidad deben estar dispuestos a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente o abstenerse de actividad heterosexual mientras reciben tratamiento en este estudio y durante 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio.
• El paciente o padre/tutor es capaz de comprender el consentimiento y está dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito, incluido el asentimiento cuando corresponda, de acuerdo con las pautas institucionales.

• ESTRATO C: Diagnóstico de tumores cerebrales hipermutados Pacientes con tumores cerebrales y mayor carga de mutación tumoral según lo determinado por

  • Diagnóstico confirmado de síndrome de CMMRD mediante secuenciación de genes de línea germinal certificada por la Ley de mejora de laboratorio clínico (CLIA) O
  • Confirmación de una alta carga de mutaciones mediante la secuenciación del genoma completo/exoma realizada en un laboratorio certificado por CLIA y/o el uso del panel de secuenciación de próxima generación Foundation One u otro laboratorio de secuenciación dirigida aprobado por CLIA con correlaciones disponibles públicamente entre el número de mutaciones encontradas en el panel y mutaciones por megabase y/o genoma; para los propósitos del protocolo, una carga de mutación alta se definirá como al menos 180 mutaciones de región de codificación no sinónimas por secuenciación de exoma/genoma completo (muy por encima de dos desviaciones estándar del número de mutaciones similares medianas descritas en cánceres pediátricos del SNC) Y/O carga de mutación tumoral alta (TMB) o TMB intermedia según los parámetros de informe del panel; Los parámetros de TMB proporcionados por Foundation One informan que la carga de mutaciones tumorales alta es >= 20 mutaciones por megabase o la TMB intermedia está entre 6 y 19 mutaciones por megabase O

  • Diagnóstico confirmado de síndrome de Lynch mediante secuenciación de genes de línea germinal certificada por CLIA; los pacientes con síndrome de Lynch no se tendrán en cuenta en el objetivo primario a menos que se determine que sus tumores tienen la cantidad mínima de mutaciones descritas anteriormente, pero seguirán siendo elegibles para este estudio

    • Los tumores de bajo grado en pacientes con CMMRD o síndrome de Lynch no tienen que alcanzar el umbral de 100 mutaciones para la inclusión en el estudio

• ESTRATO C: Los pacientes deben tener un tumor cerebral primario confirmado histológicamente que sea recurrente, progresivo o refractario; Los criterios de inclusión abarcan todos los tipos de tumores cerebrales (p. gliomas, tumores embrionarios o cualquier otro tipo de tumor cerebral siempre que se cumplan otros criterios de elegibilidad;

  • Los pacientes con gliomas de alto grado son elegibles para este ensayo clínico al menos 2 semanas después de completar la radioterapia, independientemente de la progresión/recurrencia del tumor, siempre que no estén inscritos en ningún otro ensayo clínico terapéutico y haya enfermedad residual macroscópica.
  • Los pacientes con otros tumores concomitantes asociados con el síndrome CMMRD, incluidos pólipos/adenomas gastrointestinales y carcinomas, linfomas y leucemias, serán elegibles siempre que no requieran terapia contra el cáncer dirigida contra estos otros cánceres y cumplan con todos los demás criterios de elegibilidad.
• ESTRATO C: Los pacientes deben tener disponible material tumoral FFPE previo al ensayo adecuado y estar dispuestos a proporcionar una muestra de sangre para su uso en los estudios de secuenciación del genoma completo; Si bien se requiere tejido para la secuenciación de todo el genoma de muestras tumorales y de línea germinal, los pacientes se considerarán elegibles para el estudio con un mínimo de aproximadamente 10 portaobjetos sin teñir para el análisis planificado.
• ESTRATO C: los sujetos deben tener una enfermedad medible en 2 dimensiones en una resonancia magnética del cerebro y/o la columna vertebral, con la excepción permitida para HGG no progresados; la enfermedad debe medirse consistentemente con las dos dimensiones perpendiculares más grandes

• ESTRATO C: Los pacientes deben haber recibido radioterapia y/o quimioterapia previa con las siguientes excepciones:

  • Pacientes con cánceres secundarios del SNC después de un problema médico/neoplasia maligna anterior que no pueden recibir la dosis completa de radioterapia (> 50 Gy) siempre que cumplan con todos los demás criterios de elegibilidad
  • Pacientes con gliomas progresivos de bajo grado y CMMRD o síndrome de Lynch Los pacientes deben haberse recuperado de las toxicidades agudas relacionadas con el tratamiento (definidas como =< grado 1 si no se definen en los criterios de elegibilidad) de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia previa antes de ingresar a este estudio; no hay un límite superior para el número de terapias previas permitidas
• ESTRATO C: el paciente debe tener < 30 años en el momento de la inscripción
• ESTRATO C: Los pacientes deben haber recibido su última dosis de terapia anticancerosa mielosupresora conocida al menos tres (3) semanas antes de la inscripción en el estudio o al menos seis (6) semanas si antes recibieron nitrosourea.

• ESTRATO C: el paciente debe haber recibido su última dosis del agente en investigación o biológico >= 7 días antes de la inscripción en el estudio

  • Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos; la duración debe ser discutida y aprobada por el presidente del estudio
• ESTRATO C: Tratamiento con anticuerpos monoclonales y/o agentes con vidas medias prolongadas: el paciente debe haberse recuperado de cualquier toxicidad aguda potencialmente relacionada con el agente y haber recibido su última dosis del agente >= 28 días antes de la inscripción en el estudio
• ESTRATO C: El paciente debe haber completado la inmunoterapia (p. vacunas contra tumores, virus oncolíticos, etc.) al menos 42 días antes de la inscripción

• ESTRATO C: Los pacientes deben haber tenido su última fracción de:

  • Irradiación craneoespinal >= 3 meses antes de la inscripción
  • Otra irradiación sustancial de la médula ósea >= 6 semanas antes de la inscripción
  • Radioterapia paliativa local (XRT) (puerto pequeño) >= 2 semanas

• ESTRATO C: El paciente debe ser:

  • >= 12 semanas desde el trasplante autólogo de médula ósea/células madre antes de la inscripción
  • >= 5 años desde el alotrasplante de médula ósea antes de la inscripción sin evidencia de enfermedad activa de injerto contra (vs.) huésped
• ESTRATO C: Los pacientes deben estar completamente recuperados de todos los efectos agudos de una intervención quirúrgica previa.
• ESTRATO C: Todas las razas y grupos étnicos son elegibles para este estudio
• ESTRATO C: Los pacientes con déficits neurológicos deben tener déficits completamente estables durante un mínimo de 1 semana (7 días) antes de la inscripción
• ESTRATO C: la escala de rendimiento de Karnofsky (KPS para > 16 años de edad) o la puntuación de rendimiento de Lansky (LPS para = < 16 años de edad) evaluada dentro de las dos semanas posteriores a la inscripción debe ser >= 60; Los pacientes que no pueden caminar debido a deficiencias neurológicas, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.
• ESTRATO C: Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000 células/uL
• ESTRATO C: Plaquetas >= 75,000 células/uL (sin apoyo, definido como sin transfusión de plaquetas dentro de los 7 días)
• ESTRATO C: Hemoglobina >= 8 g/dl (puede recibir transfusiones)
• ESTRATO C: Bilirrubina total =< 1,5 veces el límite superior institucional de la normalidad (LSN)
• ESTRATO C: ALT (SGPT) =< 3 x límite superior institucional de la normalidad
• ESTRATO C: Albúmina >= 2 g/dl

• ESTRATO C: creatinina sérica basada en la edad/sexo como se indica a continuación; pacientes que no cumplen los criterios siguientes pero tienen un aclaramiento de creatinina de 24 horas o GFR (radioisótopo o iotalamato) >= 70 ml/min/1,73 m ^ 2 son elegibles

  • Edad: 1 a < 2 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,6 (masculino); 0.6 (mujer)
  • Edad: 2 a < 6 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,8 (masculino); 0.8 (mujer)
  • Edad: 6 a < 10 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1 (hombre); 1 (mujer)
  • Edad: 10 a < 13 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,2 (masculino); 1.2 (mujer)
  • Edad: 13 a < 16 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,5 (masculino); 1.4 (mujer)
  • Edad: >= 16 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,7 (masculino); 1.4 (mujer)
• ESTRATO C: Oximetría de pulso > 93% con aire ambiente y sin evidencia de disnea en reposo
• ESTRATO C: Los pacientes infectados por el VIH en tratamiento antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo
• ESTRATO C: Los pacientes deben estar sin todos los factores de crecimiento formadores de colonias durante al menos 1 semana antes del registro (es decir, filgrastim; sargramostim; eritropoyetina); Deben haber transcurrido 2 semanas para formulaciones de acción prolongada
• ESTRATO C: los pacientes deben estar dispuestos a usar cursos breves (al menos 72 horas) de esteroides según las indicaciones para los posibles efectos secundarios inflamatorios de la terapia si lo recomienda su médico tratante.
• ESTRATO C: Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas ni amamantando; las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio; si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero; las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque pembrolizumab (MK-3475) es un agente con potencial para efectos teratogénicos; Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con pembrolizumab (MK-3475), se debe interrumpir la lactancia si la madre va a recibir tratamiento con pembrolizumab (MK-3475)
• ESTRATO C: Los pacientes en edad fértil o con potencial de paternidad deben estar dispuestos a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente o abstenerse de actividad heterosexual mientras reciben tratamiento en este estudio y durante 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio.
• ESTRATO C: El paciente o padre/tutor puede entender el consentimiento y está dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito, incluido el asentimiento cuando corresponda, de acuerdo con las pautas institucionales

Criterio de exclusión:

• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN PARA LOS ESTRATOS A, B, D Y E

• Enfermedad concurrente

  • Pacientes con enfermedad autoinmune activa o historial documentado de enfermedad/síndrome autoinmune que requiere esteroides sistémicos continuos o agentes inmunosupresores sistémicos, excepto

    • Pacientes con vitíligo o asma/atopia resuelta
    • Pacientes con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjogren
  • Antecedentes o neumonitis en curso o enfermedad pulmonar intersticial significativa Nota: Esto incluiría neumonitis no infecciosa que requirió el uso de esteroides
  • Pacientes con cualquier enfermedad sistémica no relacionada clínicamente significativa (infecciones graves o disfunción significativa cardíaca, pulmonar, hepática o de otro órgano), que en opinión del investigador comprometería la capacidad del paciente para tolerar la terapia del protocolo, lo pondría en riesgo adicional de toxicidad o interferir con los procedimientos o resultados del estudio
  • Pacientes con otras neoplasias actuales
  • Los pacientes con tumores cerebrales hipermutados conocidos, incluidos aquellos con CMMRD y síndrome de Lynch, no son elegibles para la inscripción en los estratos A, B, D y E.
  • Pacientes que han recibido un trasplante de órgano sólido
• Los pacientes con tumor voluminoso en las imágenes no son elegibles; se recomienda a los médicos tratantes que se comuniquen con el presidente del estudio para solicitar una revisión central rápida de imágenes para confirmar el cumplimiento de estos criterios de elegibilidad, si tienen inquietudes

Tumor a granel se define como:

• Tumor con evidencia de hernia uncal clínicamente significativa o desplazamiento de la línea media
• Tumor con diámetro de > 5 cm en una dimensión en T2/recuperación de inversión atenuada por fluido (FLAIR)
• Tumor que, en opinión del investigador del sitio, muestra un efecto de masa significativo en el cerebro o la columna vertebral
• Enfermedad multifocal/ metastásica:

Nota: Se permiten múltiples focos de realce en una sola anomalía FLAIR y no excluirán al sujeto

• Los pacientes con enfermedad parenquimatosa multifocal no son elegibles

• Los pacientes con enfermedad metastásica leptomeníngea son elegibles; esto incluye enfermedad que es discreta de la lesión primaria pero que tiene una apariencia radiográfica compatible con diseminación leptomeníngea, en lugar de una probable diseminación transparenquimatosa

  • Estratos B, D y E: los pacientes cuyo tumor tiene un componente significativo que involucra el tronco encefálico o con compresión significativa del cuarto ventrículo no son elegibles

    • Los pacientes que están recibiendo cualquier otra terapia contra el cáncer o con medicamentos en investigación no son elegibles
    • Los pacientes que tienen una infección activa conocida de hepatitis B o hepatitis C no son elegibles; el paciente debe tener evidencia documentada de pruebas negativas para la presencia de antígeno de superficie de hepatitis B y hepatitis C (anticuerpo contra el virus de la hepatitis C [HCV] O hepatitis [Hep] C RNA-cualitativo)
    • Los pacientes que hayan recibido la última vacunación de una vacuna viva = < 30 días antes de la inscripción no son elegibles; los ejemplos de vacunas vivas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo de Calmette-Guerin (BCG) y la fiebre tifoidea (oral); las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. Flu-Mist) son vacunas vivas atenuadas y deben cumplir con el cronograma para la vacuna viva
    • Los pacientes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave (>= grado 3) a un anticuerpo monoclonal no son elegibles
    • Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un anti-CTLA4, anti-CD137, anti-PD-L1 o anti-PD-1 ant