Pembrolizumabe no tratamento de pacientes mais jovens com gliomas de alto grau recorrentes, progressivos ou refratários, gliomas pontinos intrínsecos difusos, tumores cerebrais hipermutados, ependimoma ou meduloblastoma

Critério de inclusão:

• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO PARA OS ESTRATOS A, B, D E E
• Tumor: o paciente deve ter um dos seguintes diagnósticos para ser elegível:

• Estrato A, atualmente fechado para inscrição: os pacientes devem ter um DIPG recorrente, progressivo ou refratário após radioterapia com ou sem quimioterapia

  • O diagnóstico histológico não é necessário para pacientes com achados de imagem típicos de DIPG (definidos como pacientes com uma massa expansiva difusa centrada e envolvendo pelo menos 2/3 da ponte); pacientes com tumores do tronco cerebral submetidos a biópsia com diagnóstico de glioma de alto grau ou glioma infiltrativo difuso também são elegíveis
• Estrato B: Os pacientes devem ter um diagnóstico confirmado histologicamente de um glioma de alto grau não do tronco cerebral (NB-HGG) recorrente, progressivo ou refratário após terapia que incluiu radioterapia; doença primária da coluna vertebral é elegível
• Estrato D: Os pacientes devem ter um diagnóstico confirmado histologicamente de ependimoma recorrente, progressivo ou refratário após terapia que incluiu radioterapia
• Estrato E: Os pacientes devem ter um diagnóstico confirmado histologicamente de meduloblastoma recorrente, progressivo ou refratário após terapia que incluiu radioterapia

• Os pacientes devem ter material tumoral adequado pré-teste fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) disponível para uso nos estudos de biologia, análise mutacional e sequenciamento amplo do genoma para cada estrato

  • Solicita-se aos pacientes com DIPG que tenham tecido disponível que apresentem tecido semelhante aos pacientes em outros estratos; no entanto, isso não é necessário para elegibilidade
• Todos os indivíduos devem ter doença mensurável em 2 dimensões na ressonância magnética do cérebro; doença deve ser consistentemente medido com as duas maiores dimensões perpendiculares
• O paciente deve ter >= 1 mas =< 18 anos de idade no momento da inscrição durante a parte de segurança. Pacientes com menos de 22 anos podem ser inscritos durante a parte de eficácia do estudo.
• Os pacientes devem ter recebido radioterapia e/ou quimioterapia prévia e se recuperado das toxicidades relacionadas ao tratamento agudo (definido como =< grau 1 se não definido nos critérios de elegibilidade) de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapias anteriores antes de entrar neste estudo; não há limite máximo para o número de terapias anteriores permitidas
• Os pacientes devem ter recebido sua última dose de terapia anticancerígena mielossupressora conhecida pelo menos três (3) semanas antes da inscrição no estudo ou pelo menos seis (6) semanas se nitrosouréia anterior

• Agente biológico ou experimental (antineoplásico): O paciente deve ter recebido sua última dose do agente biológico ou experimental >= 7 dias antes da inscrição no estudo

  • Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos; a duração deve ser discutida e aprovada pelo presidente do estudo
• Tratamento com anticorpo monoclonal e/ou agentes com meia-vida prolongada: O paciente deve ter se recuperado de qualquer toxicidade aguda potencialmente relacionada ao agente e recebido sua última dose do agente >= 28 dias antes da inscrição no estudo
• O paciente deve ter completado a imunoterapia (por exemplo, vacinas contra tumores, vírus oncolíticos, etc.) pelo menos 42 dias antes da inscrição

• Os pacientes devem ter tido sua última fração de:

  • Irradiação cranioespinal >= 3 meses antes da inscrição
  • Outra irradiação substancial da medula óssea >= 6 semanas antes da inscrição
  • Radioterapia paliativa local (XRT) (pequena porta) >= 2 semanas
• O paciente deve ter >= 12 semanas desde o transplante autólogo de medula óssea/células-tronco antes da inscrição
• Os pacientes devem estar totalmente recuperados de todos os efeitos agudos da intervenção cirúrgica anterior
• Homens e mulheres de todas as raças e grupos étnicos são elegíveis para este estudo
• Pacientes com déficits neurológicos devem ter déficits completamente estáveis ​​por no mínimo 1 semana (7 dias) antes da inscrição
• A escala de desempenho de Karnofsky (KPS para > 16 anos de idade) ou a pontuação de desempenho de Lansky (LPS para =< 16 anos de idade) avaliada dentro de duas semanas após a inscrição deve ser >= 70; pacientes que são incapazes de andar por déficits neurológicos, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1000 células/uL
• Plaquetas >= 75.000 células /uL (sem suporte, definido como nenhuma transfusão de plaquetas em 7 dias)
• Hemoglobina >= 8 g/dl (pode receber transfusões)
• Bilirrubina total = < 1,5 vezes o limite superior normal institucional (LSN)
• Alanina aminotransferase (ALT) (sérica glutamato piruvato transaminase [SGPT]) = < 3 x limite superior institucional do normal
• Albumina >= 2 g/dl

• Creatinina sérica com base na idade/sexo conforme indicado abaixo; pacientes que não preenchem os critérios abaixo, mas apresentam depuração de creatinina de 24 horas ou taxa de filtração glomerular (TFG) (radioisótopo ou iotalamato) >= 70 ml/min/1,73 m^2 são elegíveis

  • Idade: 1 a < 2 anos; creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,6 (masculino); 0,6 (feminino)
  • Idade: 2 a < 6 anos; creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,8 (masculino); 0,8 (feminino)
  • Idade: 6 a < 10 anos; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1 (masculino); 1 (feminino)
  • Idade: 10 a < 13 anos; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,2 (masculino); 1.2 (feminino)
  • Idade: 13 a < 16 anos; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,5 (masculino); 1.4 (feminino)
  • Idade: >= 16 anos; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,7 (masculino); 1.4 (feminino)
• Oximetria de pulso > 93% em ar ambiente e sem evidência de dispneia em repouso
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este ensaio
• Os pacientes devem estar sem todos os fatores de crescimento formadores de colônias por pelo menos 1 semana antes do registro (por exemplo, filgrastim, sargramostim, eritropoetina); 2 semanas devem ter decorrido para formulações de ação prolongada
• Os pacientes devem estar dispostos a usar cursos breves (pelo menos 72 horas) de esteróides conforme indicado para possíveis efeitos colaterais inflamatórios da terapia, se recomendado pelo médico assistente
• Mulheres com potencial para engravidar não devem estar grávidas ou amamentando; pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo; se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico; mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque pembrolizumabe (MK-3475) é um agente com potencial para efeitos teratogênicos; como há risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com pembrolizumabe (MK-3475), a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com pembrolizumabe (MK-3475)
• Pacientes com potencial para engravidar ou ter filhos devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis ou abster-se de atividade heterossexual durante o tratamento neste estudo e por 6 meses após a última dose da medicação do estudo
• O paciente ou pai/responsável é capaz de entender o consentimento e está disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito, incluindo consentimento quando apropriado, de acordo com as diretrizes institucionais

• ESTRATO C: Diagnóstico de tumores cerebrais hipermutados Pacientes com tumores cerebrais e aumento da carga de mutações tumorais conforme determinado por

  • Diagnóstico confirmado de síndrome CMMRD por sequenciamento de gene da linhagem germinativa certificado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) OU
  • Confirmação de alta carga de mutação por sequenciamento completo do genoma/exoma realizado em um laboratório certificado pela CLIA e/ou uso do painel de sequência de próxima geração Foundation One ou outro laboratório de sequenciamento direcionado aprovado pela CLIA com correlações publicamente disponíveis entre o número de mutações encontradas no painel e mutações por megabase e/ou genoma; para fins de protocolo, uma alta carga de mutação será definida como pelo menos 180 mutações não sinônimas da região de codificação por sequenciamento completo do exoma/genoma (bem acima de dois desvios padrão do número médio de mutações semelhantes descritas em cânceres pediátricos do SNC) E/OU um alta carga de mutação tumoral (TMB) ou TMB intermediária com base nos parâmetros de relatório do painel; Os parâmetros TMB fornecidos para os relatórios Foundation One são alta carga de mutação tumoral é >= 20 mutações por megabase ou intermediário TMB está entre 6 a 19 mutações por megabase OU

  • Diagnóstico confirmado de síndrome de Lynch por sequenciamento de genes germinativos certificado pela CLIA; os pacientes com síndrome de Lynch não serão contabilizados no objetivo primário, a menos que seja determinado que seus tumores tenham o número mínimo de mutações descrito acima, mas eles ainda serão elegíveis para este estudo

    • Tumores de baixo grau em pacientes com CMMRD ou síndrome de Lynch não precisam atingir o limite de 100 mutações para inclusão no estudo

• ESTRATO C: Os pacientes devem ter um tumor cerebral primário confirmado histologicamente que seja recorrente, progressivo ou refratário; os critérios de inclusão abrangem todos os tipos de tumores cerebrais (p. gliomas, tumores embrionários ou qualquer outro tipo de tumor cerebral, desde que sejam cumpridos outros critérios de elegibilidade;

  • Pacientes com gliomas de alto grau são elegíveis para este ensaio clínico pelo menos 2 semanas após a conclusão da radioterapia, independentemente da progressão/recorrência do tumor, desde que não estejam inscritos em nenhum outro ensaio clínico terapêutico e haja doença residual macroscópica
  • Pacientes com outros tumores concomitantes associados à síndrome CMMRD, incluindo pólipos/adenomas gastrointestinais e carcinomas, linfomas e leucemias, serão elegíveis, desde que não necessitem de terapia anticancerígena direcionada contra esses outros cânceres e atendam a todos os outros critérios de elegibilidade
• ESTRATO C: Os pacientes devem ter material tumoral FFPE pré-teste adequado disponível e estar dispostos a fornecer uma amostra de sangue para uso nos estudos de sequenciamento do genoma; embora o tecido seja necessário para o sequenciamento do genoma de amostras tumorais e germinativas, os pacientes serão considerados elegíveis para o estudo com um mínimo de aproximadamente 10 lâminas não coradas para a análise planejada
• ESTRATO C: Os indivíduos devem ter doença mensurável em 2 dimensões na ressonância magnética do cérebro e/ou coluna, com exceção permitida para HGGs não progredidos; doença deve ser consistentemente medido com as duas maiores dimensões perpendiculares

• ESTRATO C: Os pacientes devem ter recebido radioterapia e/ou quimioterapia prévia com as seguintes exceções:

  • Pacientes com câncer secundário do SNC após um problema médico/malignidade anterior que não podem receber a dose total de radioterapia (> 50 Gy), desde que atendam a todos os outros critérios de elegibilidade
  • Pacientes com gliomas progressivos de baixo grau e CMMRD ou síndrome de Lynch Os pacientes devem ter se recuperado das toxicidades relacionadas ao tratamento agudo (definido como =< grau 1 se não definido nos critérios de elegibilidade) de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapias anteriores antes de entrar neste estudo; não há limite máximo para o número de terapias anteriores permitidas
• ESTRATO C: O paciente deve ter < 30 anos no momento da inscrição
• ESTRATO C: Os pacientes devem ter recebido sua última dose de terapia anticancerígena mielossupressora conhecida pelo menos três (3) semanas antes da inscrição no estudo ou pelo menos seis (6) semanas se nitrosouréia anterior

• ESTRATO C: O paciente deve ter recebido sua última dose do agente experimental ou biológico >= 7 dias antes da inscrição no estudo

  • Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos; a duração deve ser discutida e aprovada pelo presidente do estudo
• ESTRATO C: Tratamento com anticorpo monoclonal e/ou agentes com meia-vida prolongada: O paciente deve ter se recuperado de qualquer toxicidade aguda potencialmente relacionada ao agente e recebido sua última dose do agente >= 28 dias antes da inscrição no estudo
• ESTRATO C: O paciente deve ter completado a imunoterapia (por exemplo, vacinas contra tumores, vírus oncolíticos, etc.) pelo menos 42 dias antes da inscrição

• ESTRATO C: Os pacientes devem ter tido sua última fração de:

  • Irradiação cranioespinal >= 3 meses antes da inscrição
  • Outra irradiação substancial da medula óssea >= 6 semanas antes da inscrição
  • Radioterapia paliativa local (XRT) (pequena porta) >= 2 semanas

• ESTRATO C: O paciente deve ser:

  • >= 12 semanas desde o transplante autólogo de medula óssea/células-tronco antes da inscrição
  • >= 5 anos desde o transplante alogênico de medula óssea antes da inscrição, sem evidência de enxerto ativo contra (vs.) doença do hospedeiro
• ESTRATO C: Os pacientes devem estar totalmente recuperados de todos os efeitos agudos da intervenção cirúrgica anterior
• ESTRATO C: Todas as raças e grupos étnicos são elegíveis para este estudo
• ESTRATO C: Pacientes com déficits neurológicos devem ter déficits completamente estáveis ​​por no mínimo 1 semana (7 dias) antes da inscrição
• ESTRATO C: Escala de desempenho de Karnofsky (KPS para > 16 anos de idade) ou pontuação de desempenho de Lansky (LPS para =< 16 anos de idade) avaliada dentro de duas semanas após a inscrição deve ser >= 60; pacientes que são incapazes de andar por déficits neurológicos, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho
• ESTRATO C: Contagem absoluta de neutrófilos >= 1000 células/uL
• ESTRATO C: Plaquetas >= 75.000 células/uL (sem suporte, definido como nenhuma transfusão de plaquetas em 7 dias)
• ESTRATO C: Hemoglobina >= 8 g/dl (pode receber transfusões)
• ESTRATO C: Bilirrubina total = < 1,5 vezes o limite superior normal institucional (LSN)
• ESTRATO C: ALT (SGPT) =< 3 x limite superior institucional do normal
• ESTRATO C: Albumina >= 2 g/dl

• ESTRATO C: Creatinina sérica com base na idade/sexo conforme indicado abaixo; pacientes que não preenchem os critérios abaixo, mas apresentam depuração de creatinina de 24 horas ou TFG (radioisótopo ou iotalamato) >= 70 ml/min/1,73 m^2 são elegíveis

  • Idade: 1 a < 2 anos; creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,6 (masculino); 0,6 (feminino)
  • Idade: 2 a < 6 anos; creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,8 (masculino); 0,8 (feminino)
  • Idade: 6 a < 10 anos; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1 (masculino); 1 (feminino)
  • Idade: 10 a < 13 anos; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,2 (masculino); 1.2 (feminino)
  • Idade: 13 a < 16 anos; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,5 (masculino); 1.4 (feminino)
  • Idade: >= 16 anos; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,7 (masculino); 1.4 (feminino)
• ESTRATO C: Oximetria de pulso > 93% em ar ambiente e sem evidência de dispneia em repouso
• ESTRATO C: pacientes infectados pelo HIV em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este ensaio
• ESTRATO C: Os pacientes devem estar sem todos os fatores de crescimento formadores de colônias por pelo menos 1 semana antes do registro (ou seja, filgrastim; sargramostim; eritropoetina); 2 semanas devem ter decorrido para formulações de ação prolongada
• ESTRATO C: Os pacientes devem estar dispostos a usar cursos breves (pelo menos 72 horas) de esteróides conforme indicado para possíveis efeitos colaterais inflamatórios da terapia, se recomendado pelo médico assistente
• ESTRATO C: Mulheres com potencial para engravidar não devem estar grávidas ou amamentando; pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo; se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico; mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque pembrolizumabe (MK-3475) é um agente com potencial para efeitos teratogênicos; como há risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com pembrolizumabe (MK-3475), a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com pembrolizumabe (MK-3475)
• ESTRATO C: Pacientes com potencial para engravidar ou ter filhos devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis ou abster-se de atividade heterossexual durante o tratamento neste estudo e por 6 meses após a última dose da medicação do estudo
• ESTRATO C: O paciente ou pai/responsável é capaz de entender o consentimento e está disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito, incluindo consentimento quando apropriado, de acordo com as diretrizes institucionais

Critério de exclusão:

• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO PARA OS ESTADOS A, B, D E E

• Doença concomitante

  • Pacientes com doença autoimune ativa ou história documentada de doença/síndrome autoimune que requer esteroides sistêmicos ou agentes imunossupressores sistêmicos, exceto

    • Pacientes com vitiligo ou asma/atopia resolvidas
    • Pacientes com hipotireoidismo estável em reposição hormonal ou síndrome de Sjögren
  • História de pneumonite em curso ou doença pulmonar intersticial significativa Observação: isso inclui pneumonia não infecciosa que requer o uso de esteroides
  • Pacientes com qualquer doença sistêmica não relacionada clinicamente significativa (infecções graves ou disfunção cardíaca, pulmonar, hepática ou de outros órgãos significativa) que, na opinião do investigador, comprometeria a capacidade do paciente de tolerar a terapia de protocolo, os colocaria em risco adicional de toxicidade ou interferir nos procedimentos ou resultados do estudo
  • Pacientes com outras neoplasias atuais
  • Pacientes com tumores cerebrais hipermutados conhecidos, incluindo aqueles com CMMRD e síndrome de Lynch, não são elegíveis para inscrição nos estratos A, B, D e E
  • Pacientes que receberam um transplante de órgão sólido
• Pacientes com tumor volumoso na imagem não são elegíveis; os médicos assistentes são incentivados a entrar em contato com o coordenador do estudo para solicitar uma rápida revisão central de imagem para confirmar o cumprimento desses critérios de elegibilidade, se tiverem dúvidas

Tumor em massa é definido como:

• Tumor com evidência de herniação uncal clinicamente significativa ou desvio da linha média
• Tumor com diâmetro > 5 cm em uma dimensão em T2/recuperação de inversão atenuada por fluido (FLAIR)
• Tumor que, na opinião do investigador do local, mostra efeito de massa significativo no cérebro ou na coluna
• Doença multifocal/metastática:

Nota: Múltiplos focos de realce em uma única anormalidade FLAIR são permitidos e não excluirão o sujeito

• Pacientes com doença multifocal do parênquima são inelegíveis

• Pacientes com doença metastática leptomeníngea são elegíveis; isso inclui doença que é distinta da lesão primária, mas que tem uma aparência radiográfica consistente com disseminação leptomeníngea, em vez de provável disseminação transparenquimatosa

  • Estratos B, D e E - são inelegíveis pacientes cujo tumor tenha componente significativo envolvendo o tronco encefálico ou com compressão significativa do quarto ventrículo

    • Os pacientes que estão recebendo qualquer outra terapia anticancerígena ou medicamentosa em investigação são inelegíveis
    • Pacientes com infecção ativa conhecida por hepatite B ou hepatite C não são elegíveis; o paciente deve ter evidências documentadas de testes negativos para a presença de antígeno de superfície da hepatite B e hepatite C (anticorpo anti-vírus da hepatite C [HCV] OU hepatite [Hep] C RNA-qualitativo)
    • Os pacientes que receberam a última vacinação de uma vacina viva =< 30 dias antes da inscrição não são elegíveis; exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: vacina contra sarampo, caxumba, rubéola, varicela, febre amarela, raiva, bacilo Calmette-Guerin (BCG) e febre tifóide (oral); vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra a gripe (p. Flu-Mist) são vacinas vivas atenuadas e devem cumprir o cronograma para vacina viva
    • Pacientes com história de reação de hipersensibilidade grave (>= grau 3) a um anticorpo monoclonal são inelegíveis
    • Pacientes que receberam terapia anterior com anti-CTLA4, anti-CD137, anti-PD-L1 ou anti-PD-1