Pembrolizumab nel trattamento di pazienti più giovani con gliomi di alto grado ricorrenti, progressivi o refrattari, gliomi pontini intrinseci diffusi, tumori cerebrali ipermutati, ependimoma o medulloblastoma

Criterio di inclusione:

• CRITERI DI INCLUSIONE PER GLI STRATI A, B, D ED E
• Tumore: il paziente deve avere una delle seguenti diagnosi per essere idoneo:

• Strato A, attualmente chiuso all'arruolamento: i pazienti devono avere un DIPG ricorrente, progressivo o refrattario a seguito di radioterapia con o senza chemioterapia

  • La diagnosi istologica non è richiesta per i pazienti con reperti di imaging tipici di DIPG (definiti come pazienti con una massa espansiva diffusa centrata e che coinvolge almeno i 2/3 del ponte); sono ammissibili anche i pazienti con tumori del tronco encefalico sottoposti a biopsia con diagnosi di glioma ad alto grado o glioma infiltrante diffuso
• Strato B: i pazienti devono avere una diagnosi confermata istologicamente di un glioma non del tronco encefalico di alto grado (NB-HGG) ricorrente, progressivo o refrattario a seguito di terapia che comprendeva la radioterapia; la malattia primaria spinale è ammissibile
• Strato D: i pazienti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di ependimoma ricorrente, progressivo o refrattario a seguito di terapia che comprendeva la radioterapia
• Strato E: i pazienti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di medulloblastoma ricorrente, progressivo o refrattario a seguito di terapia che comprendeva la radioterapia

• I pazienti devono disporre di un adeguato materiale tumorale pre-trial fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) disponibile per l'uso negli studi di biologia, analisi mutazionale e sequenziamento dell'intero genoma per ogni strato

  • I pazienti con DIPG che hanno tessuto disponibile sono invitati a presentare tessuto simile a quello dei pazienti in altri strati; tuttavia, questo non è richiesto per l'ammissibilità
• Tutti i soggetti devono avere una malattia misurabile in 2 dimensioni sulla scansione MRI del cervello; malattia dovrebbe essere costantemente misurata con le due maggiori dimensioni perpendicolari
• Il paziente deve avere >= 1 ma =< 18 anni di età al momento dell'arruolamento durante la porzione di sicurezza. I pazienti < 22 possono essere arruolati durante la parte di efficacia dello studio.
• - I pazienti devono aver ricevuto una precedente radioterapia e/o chemioterapia e essersi ripresi dalle tossicità acute correlate al trattamento (definite come =<grado 1 se non definite nei criteri di ammissibilità) di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima di entrare in questo studio; non esiste un limite massimo al numero di terapie precedenti consentite
• I pazienti devono aver ricevuto l'ultima dose di terapia antitumorale mielosoppressiva nota almeno tre (3) settimane prima dell'arruolamento nello studio o almeno sei (6) settimane se la precedente nitrosourea

• Agente biologico o sperimentale (antineoplastico): il paziente deve aver ricevuto l'ultima dose dell'agente sperimentale o biologico >= 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio

  • Per gli agenti che hanno eventi avversi noti che si verificano oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi; la durata deve essere discussa e approvata dalla cattedra di studio
• Trattamento con anticorpi monoclonali e/o agenti con emivita prolungata: il paziente deve essersi ripreso da qualsiasi tossicità acuta potenzialmente correlata all'agente e aver ricevuto l'ultima dose dell'agente >= 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio
• Il paziente deve aver completato l'immunoterapia (ad es. vaccini tumorali, virus oncolitici, ecc.) almeno 42 giorni prima dell'arruolamento

• I pazienti devono aver avuto la loro ultima frazione di:

  • Irradiazione craniospinale >= 3 mesi prima dell'arruolamento
  • Altra irradiazione sostanziale del midollo osseo >= 6 settimane prima dell'arruolamento
  • Radioterapia palliativa locale (XRT) (porta piccola) >= 2 settimane
• Il paziente deve avere >= 12 settimane dal trapianto autologo di midollo osseo/cellule staminali prima dell'arruolamento
• I pazienti devono essere completamente guariti da tutti gli effetti acuti del precedente intervento chirurgico
• Sia i maschi che le femmine di tutte le razze e gruppi etnici sono idonei per questo studio
• I pazienti con deficit neurologici devono avere deficit completamente stabili per un minimo di 1 settimana (7 giorni) prima dell'arruolamento
• La scala delle prestazioni Karnofsky (KPS per > 16 anni) o il punteggio delle prestazioni Lansky (LPS per =< 16 anni) valutato entro due settimane dall'iscrizione deve essere >= 70; i pazienti che non sono in grado di camminare a causa di deficit neurologici, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1000 cellule/uL
• Piastrine >= 75.000 cellule/uL (non supportate, definite come nessuna trasfusione di piastrine entro 7 giorni)
• Emoglobina >= 8 g/dl (può ricevere trasfusioni)
• Bilirubina totale = < 1,5 volte il limite superiore normale istituzionale (ULN)
• Alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3 x limite superiore istituzionale del normale
• Albumina >= 2 g/dl

• Creatinina sierica basata su età/sesso come indicato di seguito; pazienti che non soddisfano i criteri seguenti ma hanno una clearance della creatinina nelle 24 ore o una velocità di filtrazione glomerulare (VFG) (radioisotopo o iotalamato) >= 70 ml/min/1,73 m^2 sono ammissibili

  • Età: da 1 a < 2 anni; creatinina sierica massima (mg/dL): 0,6 (maschi); 0,6 (femmina)
  • Età: da 2 a < 6 anni; creatinina sierica massima (mg/dL): 0,8 (maschi); 0,8 (femmina)
  • Età: da 6 a < 10 anni; creatinina sierica massima (mg/dL): 1 (maschio); 1 (femmina)
  • Età: da 10 a < 13 anni; creatinina sierica massima (mg/dL): 1,2 (maschi); 1.2 (femmina)
  • Età: da 13 a < 16 anni; creatinina sierica massima (mg/dL): 1,5 (maschi); 1.4 (femmina)
  • Età: >= 16 anni; creatinina sierica massima (mg/dL): 1,7 (maschi); 1.4 (femmina)
• Pulsossimetria > 93% in aria ambiente e nessuna evidenza di dispnea a riposo
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio
• I pazienti devono essere privi di tutti i fattori di crescita che formano colonie per almeno 1 settimana prima della registrazione (ad es. filgrastim, sargramostim, eritropoietina); Per le formulazioni a lunga durata d'azione devono essere trascorse 2 settimane
• I pazienti devono essere disposti a utilizzare brevi cicli (almeno 72 ore) di steroidi come indicato per potenziali effetti collaterali infiammatori della terapia se raccomandato dal loro medico curante
• I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in gravidanza o in allattamento; le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio; se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero; le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché pembrolizumab (MK-3475) è un agente con potenziali effetti teratogeni; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con pembrolizumab (MK-3475), l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre deve essere trattata con pembrolizumab (MK-3475)
• I pazienti in età fertile o potenzialmente paterna devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale durante il trattamento in questo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• Il paziente o il genitore/tutore è in grado di comprendere il consenso ed è disposto a firmare un documento di consenso informato scritto, comprensivo di assenso ove appropriato, secondo le linee guida istituzionali

• STRATO C: Diagnosi di tumori cerebrali ipermutati Pazienti con tumori cerebrali e aumentato carico di mutazioni tumorali come determinato da

  • Diagnosi confermata della sindrome CMMRD mediante sequenziamento del gene della linea germinale certificato dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) OPPURE
  • Conferma dell'elevato carico di mutazioni mediante sequenziamento dell'intero genoma/esoma eseguito in un laboratorio certificato CLIA e/o utilizzo del pannello di sequenza di nuova generazione Foundation One o di un altro laboratorio di sequenziamento mirato approvato CLIA con correlazioni pubblicamente disponibili tra il numero di mutazioni trovate nel pannello e mutazioni per megabase e/o genoma; ai fini del protocollo, un elevato carico di mutazioni sarà definito come almeno 180 mutazioni della regione codificante non sinonime mediante sequenziamento dell'intero esoma/genoma (ben al di sopra di due deviazioni standard del numero di mutazioni mediane simili descritte nei tumori pediatrici del SNC) E/O a elevato carico di mutazione tumorale (TMB) o TMB intermedio in base ai parametri di segnalazione del panel; I parametri TMB forniti per i report della Foundation One sono elevati Il carico di mutazioni tumorali è >= 20 mutazioni per megabase o TMB intermedio è compreso tra 6 e 19 mutazioni per megabase OPPURE

  • Diagnosi confermata della sindrome di Lynch mediante sequenziamento del gene della linea germinale certificato CLIA; i pazienti con sindrome di Lynch non saranno presi in considerazione nell'obiettivo primario a meno che i loro tumori non siano determinati per avere il numero minimo di mutazioni sopra descritte, ma saranno comunque ammissibili per questo studio

    • I tumori di basso grado nei pazienti con CMMRD o sindrome di Lynch non devono raggiungere la soglia di 100 mutazioni per l'inclusione nello studio

• STRATO C: I pazienti devono avere un tumore cerebrale primario istologicamente confermato che sia ricorrente, progressivo o refrattario; i criteri di inclusione comprendono tutti i tipi di tumori cerebrali (ad es. gliomi, tumori embrionali o qualsiasi altro tipo di tumore cerebrale purché siano soddisfatti altri criteri di ammissibilità;

  • I pazienti con gliomi di alto grado sono idonei per questo studio clinico almeno 2 settimane dopo il completamento della radioterapia indipendentemente dalla progressione/recidiva del tumore, purché non siano arruolati in nessun altro studio clinico terapeutico e vi sia una malattia residua macroscopica
  • I pazienti con altri tumori concomitanti associati alla sindrome CMMRD inclusi polipi/adenomi e carcinomi gastrointestinali, linfomi e leucemie saranno idonei a condizione che non richiedano una terapia antitumorale diretta contro questi altri tumori e soddisfino tutti gli altri criteri di ammissibilità
• STRATUM C: I pazienti devono disporre di materiale tumorale FFPE pre-trial adeguato ed essere disposti a fornire un campione di sangue da utilizzare negli studi di sequenziamento dell'intero genoma; mentre il tessuto è necessario per il sequenziamento dell'intero genoma di campioni tumorali e germinali, i pazienti saranno considerati idonei per lo studio con un minimo di circa 10 vetrini non colorati per l'analisi pianificata
• STRATO C: i soggetti devono avere una malattia misurabile in 2 dimensioni alla risonanza magnetica del cervello e/o della colonna vertebrale con l'eccezione consentita per gli HGG non in progressione; malattia dovrebbe essere costantemente misurata con le due maggiori dimensioni perpendicolari

• STRATO C: I pazienti devono aver ricevuto in precedenza radioterapia e/o chemioterapia con le seguenti eccezioni:

  • Pazienti con tumori secondari del SNC dopo un precedente problema medico/malignità che non possono ricevere la dose completa di radioterapia (> 50 Gy) purché soddisfino tutti gli altri criteri di ammissibilità
  • Pazienti con gliomi progressivi di basso grado e CMMRD o sindrome di Lynch I pazienti devono essersi ripresi dalle tossicità correlate al trattamento acuto (definite come =<grado 1 se non definite nei criteri di ammissibilità) di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima di entrare in questo studio; non esiste un limite massimo al numero di terapie precedenti consentite
• STRATO C: il paziente deve avere < 30 anni al momento dell'arruolamento
• STRATUM C: I pazienti devono aver ricevuto l'ultima dose di terapia antitumorale mielosoppressiva nota almeno tre (3) settimane prima dell'arruolamento nello studio o almeno sei (6) settimane se la precedente nitrosourea

• STRATO C: Il paziente deve aver ricevuto l'ultima dose dell'agente sperimentale o biologico >= 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio

  • Per gli agenti che hanno eventi avversi noti che si verificano oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi; la durata deve essere discussa e approvata dalla cattedra di studio
• STRATUM C: trattamento con anticorpi monoclonali e/o agenti con emivita prolungata: il paziente deve essersi ripreso da qualsiasi tossicità acuta potenzialmente correlata all'agente e aver ricevuto l'ultima dose dell'agente >= 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio
• STRATO C: il paziente deve aver completato l'immunoterapia (ad es. vaccini tumorali, virus oncolitici, ecc.) almeno 42 giorni prima dell'arruolamento

• STRATO C: I pazienti devono aver avuto la loro ultima frazione di:

  • Irradiazione craniospinale >= 3 mesi prima dell'arruolamento
  • Altra irradiazione sostanziale del midollo osseo >= 6 settimane prima dell'arruolamento
  • Radioterapia palliativa locale (XRT) (porta piccola) >= 2 settimane

• STRATO C: Il paziente deve essere:

  • >= 12 settimane dal trapianto autologo di midollo osseo/cellule staminali prima dell'arruolamento
  • >= 5 anni dal trapianto allogenico di midollo osseo prima dell'arruolamento senza evidenza di malattia attiva del trapianto contro (contro l'ospite)
• STRATO C: i pazienti devono essere completamente guariti da tutti gli effetti acuti del precedente intervento chirurgico
• STRATO C: Tutte le razze e i gruppi etnici sono ammissibili per questo studio
• STRATO C: i pazienti con deficit neurologici devono avere deficit completamente stabili per un minimo di 1 settimana (7 giorni) prima dell'arruolamento
• STRATO C: la scala delle prestazioni Karnofsky (KPS per > 16 anni) o il punteggio delle prestazioni Lansky (LPS per =< 16 anni) valutato entro due settimane dall'iscrizione deve essere >= 60; i pazienti che non sono in grado di camminare a causa di deficit neurologici, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione
• STRATO C: conta assoluta dei neutrofili >= 1000 cellule/uL
• STRATO C: piastrine >= 75.000 cellule/uL (non supportato, definito come nessuna trasfusione di piastrine entro 7 giorni)
• STRATO C: Emoglobina >= 8 g/dl (può ricevere trasfusioni)
• STRATO C: Bilirubina totale =< 1,5 volte il limite superiore normale istituzionale (ULN)
• STRATO C: ALT (SGPT) =< 3 x limite superiore istituzionale della norma
• STRATO C: Albumina >= 2 g/dl

• STRATUM C: creatinina sierica basata su età/sesso come indicato di seguito; pazienti che non soddisfano i criteri seguenti ma hanno una clearance della creatinina nelle 24 ore o GFR (radioisotopo o iotalamato) >= 70 ml/min/1,73 m^2 sono ammissibili

  • Età: da 1 a < 2 anni; creatinina sierica massima (mg/dL): 0,6 (maschi); 0,6 (femmina)
  • Età: da 2 a < 6 anni; creatinina sierica massima (mg/dL): 0,8 (maschi); 0,8 (femmina)
  • Età: da 6 a < 10 anni; creatinina sierica massima (mg/dL): 1 (maschio); 1 (femmina)
  • Età: da 10 a < 13 anni; creatinina sierica massima (mg/dL): 1,2 (maschi); 1.2 (femmina)
  • Età: da 13 a < 16 anni; creatinina sierica massima (mg/dL): 1,5 (maschi); 1.4 (femmina)
  • Età: >= 16 anni; creatinina sierica massima (mg/dL): 1,7 (maschi); 1.4 (femmina)
• STRATO C: pulsossimetria > 93% in aria ambiente e nessuna evidenza di dispnea a riposo
• STRATO C: i pazienti con infezione da HIV in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio
• STRATO C: I pazienti devono essere privi di tutti i fattori di crescita che formano colonie per almeno 1 settimana prima della registrazione (ad es. filgrastim; sargramostim; eritropoietina); Per le formulazioni a lunga durata d'azione devono essere trascorse 2 settimane
• STRATO C: I pazienti devono essere disposti a utilizzare brevi cicli (almeno 72 ore) di steroidi come indicato per i potenziali effetti collaterali infiammatori della terapia se raccomandato dal proprio medico curante
• STRATO C: I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in stato di gravidanza o in allattamento; le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio; se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero; le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché pembrolizumab (MK-3475) è un agente con potenziali effetti teratogeni; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con pembrolizumab (MK-3475), l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre deve essere trattata con pembrolizumab (MK-3475)
• STRATO C: I pazienti in età fertile o potenzialmente paterna devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale durante il trattamento in questo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• STRATO C: Il paziente o il genitore/tutore è in grado di comprendere il consenso ed è disposto a firmare un documento di consenso informato scritto, comprensivo di assenso ove appropriato, secondo le linee guida istituzionali

Criteri di esclusione:

• CRITERI DI ESCLUSIONE PER GLI STRATI A, B, D ED E

• Malattia concomitante

  • Pazienti con malattia autoimmune attiva o storia documentata di malattia/sindrome autoimmune che richiede steroidi sistemici in corso o agenti immunosoppressori sistemici, eccetto

    • Pazienti con vitiligine o asma/atopia risolti
    • Pazienti con ipotiroidismo stabile con sostituzione ormonale o sindrome di Sjogren
  • Storia di o polmonite in corso o malattia polmonare interstiziale significativa Nota: ciò includerebbe polmonite non infettiva che ha richiesto l'uso di steroidi
  • Pazienti con qualsiasi malattia sistemica non correlata clinicamente significativa (infezioni gravi o significativa disfunzione cardiaca, polmonare, epatica o di altri organi), che secondo l'opinione dello sperimentatore comprometterebbero la capacità del paziente di tollerare la terapia del protocollo, li esporrebbe a un rischio aggiuntivo di tossicità o potrebbe interferire con le procedure o i risultati dello studio
  • Pazienti con altri tumori maligni in corso
  • I pazienti con tumori cerebrali ipermutati noti, inclusi quelli con CMMRD e sindrome di Lynch, non sono idonei per l'arruolamento negli strati A, B, D ed E
  • Pazienti che hanno ricevuto un trapianto di organi solidi
• I pazienti con tumore voluminoso all'imaging non sono ammissibili; i medici curanti sono incoraggiati a contattare la cattedra dello studio per richiedere una rapida revisione dell'imaging centrale per confermare il rispetto di questi criteri di ammissibilità, se hanno dubbi

Il tumore di massa è definito come:

• Tumore con evidenza di ernia uncale clinicamente significativa o spostamento della linea mediana
• Tumore con diametro > 5 cm in una dimensione su T2/recupero da inversione con fluidi attenuati (FLAIR)
• Tumore che, secondo l'investigatore del sito, mostra un significativo effetto di massa nel cervello o nella colonna vertebrale
• Malattia multifocale/metastatica:

Nota: focolai multipli di miglioramento in una singola anomalia FLAIR sono consentiti e non escluderanno il soggetto

• I pazienti con malattia parenchimale multifocale non sono ammissibili

• Sono ammissibili i pazienti con malattia metastatica leptomeningea; questo include la malattia che è distinta dalla lesione primaria ma che ha un aspetto radiografico coerente con la diffusione leptomeningea, piuttosto che la probabile diffusione trans-parenchimale

  • Strati B, D ed E - i pazienti il ​​​​cui tumore ha una componente significativa che coinvolge il tronco cerebrale o con una significativa compressione del quarto ventricolo non sono ammissibili

    • I pazienti che stanno ricevendo qualsiasi altra terapia farmacologica antitumorale o sperimentale non sono idonei
    • I pazienti che hanno una nota infezione attiva da epatite B o epatite C non sono idonei; il paziente deve avere prove documentate di test negativi per la presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B e dell'epatite C (anticorpo anti-virus dell'epatite C [HCV] O epatite [Hep] C RNA-qualitativo)
    • I pazienti che hanno ricevuto l'ultima vaccinazione di un vaccino vivo = < 30 giorni prima dell'arruolamento non sono idonei; esempi di vaccini vivi includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, quanto segue: vaccino contro morbillo, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla, rabbia, bacillo di Calmette-Guerin (BCG) e tifo (orale); i vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist) sono vaccini vivi attenuati e devono rispettare la tempistica per il vaccino vivo
    • I pazienti con una storia di reazione di ipersensibilità grave (>= grado 3) a un anticorpo monoclonale non sono idonei
    • Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con anti-CTLA4, anti-CD137, anti-PD-L1 o anti-PD-1