Pembrolizumab i behandling av yngre pasienter med tilbakevendende, progressive eller refraktære høygradige gliomer, diffuse indre pontinske gliomer, hypermuterte hjernesvulster, ependymom eller medulloblastom

Inklusjonskriterier:

• INKLUSJONSKRITERIER FOR STRATA A, B, D OG E
• Tumor: Pasienten må ha en av følgende diagnoser for å være kvalifisert:

• Stratum A, for øyeblikket stengt for påmelding: Pasienter må ha en tilbakevendende, progressiv eller refraktær DIPG etter strålebehandling med eller uten kjemoterapi

  • Histologisk diagnose er ikke nødvendig for pasienter med typiske avbildningsfunn av DIPG (definert som pasienter med en diffus ekspansiv masse sentrert i og involverer minst 2/3 av pons); Pasienter med hjernestammesvulster som har gjennomgått biopsi med diagnosen høygradig gliom eller diffust infiltrerende gliom er også kvalifisert
• Stratum B: Pasienter må ha en histologisk bekreftet diagnose av ikke-hjernestamme høygradig gliom (NB-HGG) som er tilbakevendende, progressiv eller refraktær etter behandling som inkluderte strålebehandling; spinal primær sykdom er kvalifisert
• Stratum D: Pasienter må ha en histologisk bekreftet diagnose av ependymom som er tilbakevendende, progressiv eller refraktær etter behandling som inkluderte strålebehandling
• Stratum E: Pasienter må ha en histologisk bekreftet diagnose av medulloblastom som er tilbakevendende, progressiv eller refraktær etter behandling som inkluderte strålebehandling

• Pasienter må ha tilstrekkelig formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) tumormateriale før forsøk tilgjengelig for bruk i biologistudiene mutasjonsanalyse og genom-vid sekvensering for hvert stratum

  • Pasienter med DIPG som har tilgjengelig vev bes om å sende inn tilsvarende vev som pasienter i andre lag; Dette er imidlertid ikke nødvendig for å være kvalifisert
• Alle forsøkspersoner skal ha målbar sykdom i 2-dimensjoner på MR-skanning av hjernen; sykdom bør måles konsekvent med de to største perpendikulære dimensjonene
• Pasienten må være >= 1 men =< 18 år gammel på tidspunktet for innskrivning under sikkerhetsdelen. Pasienter < 22 kan bli registrert under effektdelen av studien.
• Pasienter må ha mottatt tidligere strålebehandling og/eller kjemoterapi og kommet seg etter den akutte behandlingsrelaterte toksisiteten (definert som =< grad 1 hvis ikke definert i kvalifikasjonskriteriene) av all tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før de går inn i denne studien; det er ingen øvre grense for antall tidligere terapier som er tillatt
• Pasienter må ha fått sin siste dose med kjent myelosuppressiv kreftbehandling minst tre (3) uker før studieregistrering eller minst seks (6) uker hvis tidligere nitrosourea

• Biologisk eller undersøkelsesmiddel (anti-neoplastisk): Pasienten må ha fått sin siste dose av undersøkelsesmidlet eller biologisk middel >= 7 dager før studieregistrering

  • For midler som har kjente uønskede hendelser som forekommer utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover den tiden det er kjent at bivirkninger oppstår; varigheten skal diskuteres med og godkjennes av studieleder
• Monoklonal antistoffbehandling og/eller midler med forlenget halveringstid: Pasienten må ha kommet seg etter enhver akutt toksisitet som potensielt er relatert til midlet og fått sin siste dose av midlet >= 28 dager før studieregistrering
• Pasienten må ha fullført immunterapi (f.eks. tumorvaksiner, onkolytiske virus, etc.) minst 42 dager før påmelding

• Pasienter må ha hatt sin siste brøkdel av:

  • Kraniospinal bestråling >= 3 måneder før påmelding
  • Annen betydelig benmargsstråling >= 6 uker før innmelding
  • Lokal palliativ strålebehandling (XRT) (liten port) >= 2 uker
• Pasienten må være >= 12 uker siden autolog benmargs-/stamcelletransplantasjon før påmelding
• Pasienter må være fullstendig restituert fra alle akutte effekter av tidligere kirurgisk inngrep
• Både menn og kvinner av alle raser og etniske grupper er kvalifisert for denne studien
• Pasienter med nevrologiske mangler bør ha underskudd som er fullstendig stabile i minimum 1 uke (7 dager) før innskrivning
• Karnofsky ytelsesskala (KPS for > 16 år) eller Lansky ytelsesscore (LPS for =< 16 år) vurdert innen to uker etter påmelding må være >= 70; Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av nevrologiske mangler, men som sitter i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren
• Absolutt nøytrofiltall >= 1000 celler/uL
• Blodplater >= 75 000 celler/uL (ikke støttet, definert som ingen blodplatetransfusjon innen 7 dager)
• Hemoglobin >= 8 g/dl (kan motta transfusjoner)
• Total bilirubin =< 1,5 ganger institusjonell øvre normalgrense (ULN)
• Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3 x institusjonell øvre normalgrense
• Albumin >= 2 g/dl

• Serumkreatinin basert på alder/kjønn som angitt nedenfor; pasienter som ikke oppfyller kriteriene nedenfor, men som har 24 timers kreatininclearance eller glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) (radioisotop eller iothalamat) >= 70 ml/min/1,73 m^2 er kvalifisert

  • Alder: 1 til < 2 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 0,6 (mann); 0,6 (kvinne)
  • Alder: 2 til < 6 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 0,8 (mann); 0,8 (kvinne)
  • Alder: 6 til < 10 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1 (mann); 1 (kvinne)
  • Alder: 10 til < 13 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,2 (mann); 1.2 (kvinne)
  • Alder: 13 til < 16 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,5 (mann); 1,4 (kvinne)
  • Alder: >= 16 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,7 (mann); 1,4 (kvinne)
• Pulsoksymetri > 93 % på romluft og ingen tegn på dyspné i hvile
• Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien
• Pasienter må være fri for kolonidannende vekstfaktor(er) i minst 1 uke før registrering (f. filgrastim, sargramostim, erytropoietin); 2 uker må ha gått for langtidsvirkende formuleringer
• Pasienter må være villige til å bruke korte kurer (minst 72 timer) med steroider som anvist for potensielle inflammatoriske bivirkninger av behandlingen hvis det anbefales av deres behandlende lege
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ikke være gravide eller ammende; kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin; hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig; gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi pembrolizumab (MK-3475) er et middel med potensial for teratogene effekter; fordi det er ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med pembrolizumab (MK-3475), bør amming avbrytes hvis mor skal behandles med pembrolizumab (MK-3475)
• Pasienter med fruktbarhet eller far til barn må være villige til å bruke 2 prevensjonsmetoder eller være kirurgisk sterile eller avstå fra heteroseksuell aktivitet mens de behandles i denne studien og i 6 måneder etter siste dose med studiemedisin
• Pasienten eller forelderen/foresatte er i stand til å forstå samtykket og er villig til å signere et skriftlig informert samtykkedokument, inkludert samtykke der det er hensiktsmessig, i henhold til institusjonelle retningslinjer

• STRATUM C: Diagnose av hypermuterte hjernesvulster Pasienter med hjernesvulster og økt tumormutasjonsbyrde som bestemt av

  • Bekreftet diagnose av CMMRD-syndrom av Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-sertifisert kimlinjegensekvensering ELLER
  • Bekreftelse av høy mutasjonsbyrde ved helgenom/eksomsekvensering utført i et CLIA-sertifisert laboratorium og/eller bruk av Foundation One neste generasjons sekvenspanel eller et annet CLIA-godkjent målrettet sekvenseringslaboratorium med offentlig tilgjengelige korrelasjoner mellom antall mutasjoner funnet i panelet og mutasjoner per megabase og/eller genom; for protokollformål vil en høy mutasjonsbyrde bli definert som minst 180 ikke-synonyme kodende regionmutasjoner ved hel eksom/genomsekvensering (godt over to standardavvik av antall median lignende mutasjoner beskrevet i pediatriske CNS-kreftformer) OG/ELLER en høy tumormutasjonsbyrde (TMB) eller middels TMB basert på rapporteringsparametrene til panelet; TMB-parametere gitt for Foundation One-rapporter er at høy tumormutasjonsbyrde er >= 20 mutasjoner per megabase eller mellomliggende TMB er mellom 6 til 19 mutasjoner per megabase ELLER

  • Bekreftet diagnose av Lynch syndrom ved CLIA-sertifisert kimlinjegensekvensering; Pasienter med Lynch syndrom vil ikke bli tatt med i hovedmålet med mindre svulstene deres er fast bestemt på å ha minimumsantallet av mutasjoner beskrevet ovenfor, men de vil fortsatt være kvalifisert for denne studien

    • Lavgradige svulster hos pasienter med CMMRD eller Lynch syndrom trenger ikke å nå terskelen på 100 mutasjoner for studieinkludering

• STRATUM C: Pasienter må ha en histologisk bekreftet primær hjernesvulst som er tilbakevendende, progressiv eller refraktær; inklusjonskriterier omfatter alle typer hjernesvulster (f. gliomer, embryonale svulster eller annen type hjernesvulst så lenge andre kvalifikasjonskriterier er oppfylt;

  • Pasienter med høygradige gliomer er kvalifisert for denne kliniske studien minst 2 uker etter fullført strålebehandling uavhengig av tumorprogresjon/-residiv så lenge de ikke er registrert i noen annen terapeutisk klinisk studie og det er makroskopisk gjenværende sykdom
  • Pasienter med andre samtidige svulster assosiert med CMMRD-syndrom inkludert gastrointestinale polypper/adenomer og karsinomer, lymfomer og leukemier vil være kvalifisert så lenge de ikke trenger kreftbehandling rettet mot disse andre kreftformene og oppfyller alle andre kvalifikasjonskriterier
• STRATUM C: Pasienter må ha tilstrekkelig FFPE-svulstmateriale tilgjengelig før forsøk og være villige til å gi en blodprøve for bruk i genomomfattende sekvenseringsstudier; mens vev er nødvendig for genomomfattende sekvensering av svulst- og kimlinjeprøver, vil pasienter anses som kvalifisert for studien med minimum ca. 10 ufargede lysbilder for den planlagte analysen
• STRATUM C: Forsøkspersonene må ha målbar sykdom i 2-dimensjoner på MR-skanning av hjernen og/eller ryggraden med unntaket som er tillatt for ikke-progredierte HGG; sykdom bør måles konsekvent med de to største perpendikulære dimensjonene

• STRATUM C: Pasienter må ha mottatt tidligere strålebehandling og/eller kjemoterapi med følgende unntak:

  • Pasienter med sekundær CNS-kreft etter et tidligere medisinsk problem/malignitet som ikke kan motta full dose strålebehandling (> 50 Gy) så lenge de oppfyller alle andre kvalifikasjonskriterier
  • Pasienter med progressive lavgradige gliomer og CMMRD eller Lynch-syndrom Pasienter må ha kommet seg etter den akutte behandlingsrelaterte toksisiteten (definert som =< grad 1 hvis ikke definert i kvalifikasjonskriteriene) av all tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før de går inn i denne studien; det er ingen øvre grense for antall tidligere terapier som er tillatt
• STRATUM C: Pasienten bør være < 30 år ved registreringstidspunktet
• STRATUM C: Pasienter må ha fått sin siste dose med kjent myelosuppressiv kreftbehandling minst tre (3) uker før studieregistrering eller minst seks (6) uker hvis tidligere nitrosourea

• STRATUM C: Pasienten må ha fått sin siste dose av undersøkelsesmiddelet eller det biologiske middelet >= 7 dager før studieregistrering

  • For midler som har kjente uønskede hendelser som forekommer utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover den tiden det er kjent at bivirkninger oppstår; varigheten skal diskuteres med og godkjennes av studieleder
• STRATUM C: Monoklonal antistoffbehandling og/eller midler med forlenget halveringstid: Pasienten må ha kommet seg etter eventuell akutt toksisitet som potensielt er relatert til midlet og fått sin siste dose av midlet >= 28 dager før studieregistrering
• STRATUM C: Pasienten må ha fullført immunterapi (f.eks. tumorvaksiner, onkolytiske virus, etc.) minst 42 dager før påmelding

• STRATUM C: Pasienter må ha hatt sin siste brøkdel av:

  • Kraniospinal bestråling >= 3 måneder før påmelding
  • Annen betydelig benmargsstråling >= 6 uker før innmelding
  • Lokal palliativ strålebehandling (XRT) (liten port) >= 2 uker

• STRATUM C: Pasienten må være:

  • >= 12 uker siden autolog benmargs-/stamcelletransplantasjon før registrering
  • >= 5 år siden allogen benmargstransplantasjon før registrering uten tegn på aktiv graft versus (vs.) vertssykdom
• STRATUM C: Pasienter må være fullstendig restituert fra alle akutte effekter av tidligere kirurgisk inngrep
• STRATUM C: Alle raser og etniske grupper er kvalifisert for denne studien
• STRATUM C: Pasienter med nevrologiske mangler bør ha underskudd som er fullstendig stabile i minimum 1 uke (7 dager) før innskrivning
• STRATUM C: Karnofsky ytelsesskala (KPS for > 16 år) eller Lansky ytelsesscore (LPS for =< 16 år) vurdert innen to uker etter påmelding må være >= 60; Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av nevrologiske mangler, men som sitter i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren
• STRATUM C: Absolutt nøytrofiltall >= 1000 celler/uL
• STRATUM C: Blodplater >= 75 000 celler/uL (ikke støttet, definert som ingen blodplatetransfusjon innen 7 dager)
• STRATUM C: Hemoglobin >= 8 g/dl (kan motta transfusjoner)
• STRATUM C: Total bilirubin =< 1,5 ganger institusjonell øvre normalgrense (ULN)
• STRATUM C: ALT (SGPT) =< 3 x institusjonell øvre normalgrense
• STRATUM C: Albumin >= 2 g/dl

• STRATUM C: Serumkreatinin basert på alder/kjønn som angitt nedenfor; pasienter som ikke oppfyller kriteriene nedenfor, men som har 24 timers kreatininclearance eller GFR (radioisotop eller iothalamat) >= 70 ml/min/1,73 m^2 er kvalifisert

  • Alder: 1 til < 2 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 0,6 (mann); 0,6 (kvinne)
  • Alder: 2 til < 6 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 0,8 (mann); 0,8 (kvinne)
  • Alder: 6 til < 10 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1 (mann); 1 (kvinne)
  • Alder: 10 til < 13 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,2 (mann); 1.2 (kvinne)
  • Alder: 13 til < 16 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,5 (mann); 1,4 (kvinne)
  • Alder: >= 16 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,7 (mann); 1,4 (kvinne)
• STRATUM C: Pulsoksymetri > 93 % på romluft og ingen tegn på dyspné i hvile
• STRATUM C: HIV-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig virusmengde innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien
• STRATUM C: Pasienter må være fri for alle kolonidannende vekstfaktor(er) i minst 1 uke før registrering (dvs. filgrastim; sargramostim; erytropoietin); 2 uker må ha gått for langtidsvirkende formuleringer
• STRATUM C: Pasienter må være villige til å bruke korte kurer (minst 72 timer) med steroider som anvist for potensielle inflammatoriske bivirkninger av behandlingen hvis det anbefales av deres behandlende lege
• STRATUM C: Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ikke være gravide eller ammende; kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin; hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig; gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi pembrolizumab (MK-3475) er et middel med potensial for teratogene effekter; fordi det er ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med pembrolizumab (MK-3475), bør amming avbrytes hvis mor skal behandles med pembrolizumab (MK-3475)
• STRATUM C: Pasienter som kan føde eller bli far til barn må være villige til å bruke 2 prevensjonsmetoder eller være kirurgisk sterile eller avstå fra heteroseksuell aktivitet mens de behandles i denne studien og i 6 måneder etter siste dose med studiemedisin
• STRATUM C: Pasienten eller forelderen/foresatte er i stand til å forstå samtykket og er villig til å signere et skriftlig informert samtykkedokument, inkludert samtykke der det er hensiktsmessig, i henhold til institusjonelle retningslinjer

Ekskluderingskriterier:

• UTSLUTTELSESKRITERIER FOR STRATA A, B, D OG E

• Samtidig sykdom

  • Pasienter med aktiv autoimmun sykdom eller dokumentert historie med autoimmun sykdom/syndrom som krever pågående systemiske steroider eller systemiske immunsuppressive midler, unntatt

    • Pasienter med vitiligo eller løst astma/atopi
    • Pasienter med hypotyreose stabil på hormonsubstitusjon eller Sjøgrens syndrom
  • Anamnese med eller pågående lungebetennelse eller betydelig interstitiell lungesykdom Merk: Dette vil inkludere ikke-infeksiøs lungebetennelse som krevde steroidbruk
  • Pasienter med en klinisk signifikant urelatert systemsykdom (alvorlige infeksjoner eller betydelig hjerte-, lunge-, lever- eller andre organdysfunksjoner), som etter utforskerens oppfatning ville kompromittere pasientens evne til å tolerere protokollbehandling, sette dem i ytterligere risiko for toksisitet eller ville forstyrre studieprosedyrene eller resultatene
  • Pasienter med andre aktuelle maligniteter
  • Pasienter med kjente hypermuterte hjernesvulster inkludert de med CMMRD og Lynch syndrom er ikke kvalifisert for innmelding i Strata A, B, D og E
  • Pasienter som har fått en solid organtransplantasjon
• Pasienter med voluminøs svulst på bildediagnostikk er ikke kvalifisert; behandlende leger oppfordres til å kontakte studielederen for å be om en rask sentral bildebehandling for å bekrefte oppfyllelse av disse kvalifikasjonskriteriene, hvis de har bekymringer

Bulk svulst er definert som:

• Tumor med tegn på klinisk signifikant uncal herniering eller midtlinjeforskyvning
• Tumor med diameter > 5 cm i én dimensjon på T2/væskedempet inversjonsgjenoppretting (FLAIR)
• Tumor som etter stedsetterforskerens mening viser betydelig masseeffekt i enten hjernen eller ryggraden
• Multifokal/metastatisk sykdom:

Merk: Flere fokuspunkter i en enkelt FLAIR-avvik er tillatt og vil ikke ekskludere motivet

• Pasienter med multifokal parenkymal sykdom er ikke kvalifisert

• Pasienter med leptomeningeal metastatisk sykdom er kvalifisert; dette inkluderer sykdom som er adskilt fra den primære lesjonen, men som har et røntgenbilde i samsvar med leptomeningeal spredning, snarere enn sannsynlig trans-parenkymal spredning

  • Strata B, D og E - pasienter hvis svulst har en betydelig komponent som involverer hjernestammen eller med betydelig fjerde ventrikkelkompresjon er ikke kvalifisert

    • Pasienter som får annen kreftbehandling eller undersøkelsesbehandling er ikke kvalifisert
    • Pasienter som har en kjent aktiv hepatitt B- eller hepatitt C-infeksjon er ikke kvalifisert; Pasienten må ha dokumentert bevis på negative tester for tilstedeværelse av hepatitt B overflateantigen og hepatitt C (anti-hepatitt C virus [HCV] antistoff ELLER hepatitt [Hep] C RNA-kvalitativ)
    • Pasienter som har mottatt siste vaksinasjon av en levende vaksine =< 30 dager før registrering er ikke kvalifisert; eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella, gul feber, rabies, bacillus Calmette-Guerin (BCG) og tyfus (oral) vaksine; sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; imidlertid intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist) er levende svekkede vaksiner, og må oppfylle tidslinjen for levende vaksine
    • Pasienter med en tidligere alvorlig (>= grad 3) overfølsomhetsreaksjon mot et monoklonalt antistoff er ikke kvalifiserte
    • Pasienter som har mottatt tidligere behandling med en anti-CTLA4, anti-CD137, anti-PD-L1 eller anti-PD-1 maur