Pembrolizumab til behandling af yngre patienter med recidiverende, progressive eller refraktære højgradige gliomer, diffuse indre pontinske gliomer, hypermuterede hjernetumorer, ependymom eller medulloblastom

Inklusionskriterier:

• INKLUSIONSKRITERIER FOR STRATA A, B, D OG E
• Tumor: patienten skal have en af ​​følgende diagnoser for at være berettiget:

• Stratum A, i øjeblikket lukket for tilmelding: Patienter skal have en tilbagevendende, progressiv eller refraktær DIPG efter strålebehandling med eller uden kemoterapi

  • Histologisk diagnose er ikke påkrævet for patienter med typiske billeddiagnostiske fund af DIPG (defineret som patienter med en diffus ekspansiv masse centreret i og involverer mindst 2/3 af pons); patienter med hjernestammetumorer, der har gennemgået biopsi med diagnosen højgradigt gliom eller diffust infiltrerende gliom, er også berettigede
• Stratum B: Patienter skal have en histologisk bekræftet diagnose af et ikke-hjernestammen højgradigt gliom (NB-HGG), som er recidiverende, progressivt eller refraktært efter behandling, som omfattede strålebehandling; spinal primær sygdom er berettiget
• Stratum D: Patienter skal have en histologisk bekræftet diagnose af ependymom, som er recidiverende, progressiv eller refraktær efter behandling, som omfattede strålebehandling
• Stratum E: Patienter skal have en histologisk bekræftet diagnose medulloblastom, som er tilbagevendende, progressiv eller refraktær efter behandling, som omfattede strålebehandling

• Patienter skal have tilstrækkeligt formalin-fikseret paraffin-indlejret (FFPE)-tumormateriale før forsøget tilgængeligt til brug i biologistudierne mutationsanalyse og genom-bred sekventering for hvert stratum

  • Patienter med DIPG, som har væv tilgængeligt, anmodes om at indsende lignende væv som patienter i andre strata; dette er dog ikke påkrævet for at være berettiget
• Alle forsøgspersoner skal have målbar sygdom i 2-dimensioner på MR-scanning af hjernen; sygdom bør konsekvent måles med de to største vinkelrette dimensioner
• Patienten skal være >= 1 men =< 18 år på indskrivningstidspunktet under sikkerhedsdelen. Patienter < 22 kan tilmeldes under undersøgelsens effektdel.
• Patienter skal have modtaget tidligere strålebehandling og/eller kemoterapi og komme sig fra de akutte behandlingsrelaterede toksiciteter (defineret som =< grad 1, hvis ikke defineret i berettigelseskriterier) af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling, før de går ind i denne undersøgelse; der er ingen øvre grænse for antallet af tidligere terapier, der er tilladt
• Patienter skal have modtaget deres sidste dosis af kendt myelosuppressiv anticancerbehandling mindst tre (3) uger før studieindskrivning eller mindst seks (6) uger, hvis tidligere nitrosourea

• Biologisk eller forsøgsmiddel (anti-neoplastisk): Patient skal have modtaget deres sidste dosis af forsøgs- eller biologisk middel >= 7 dage før studieoptagelse

  • For midler, som har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvori der vides at forekomme bivirkninger; varigheden skal drøftes med og godkendes af studielederen
• Monoklonal antistofbehandling og/eller midler med forlænget halveringstid: Patienten skal være kommet sig over enhver akut toksicitet, der potentielt er relateret til midlet og modtaget deres sidste dosis af midlet >= 28 dage før studieindskrivning
• Patienten skal have gennemført immunterapi (f. tumorvacciner, onkolytiske vira osv.) mindst 42 dage før indskrivning

• Patienterne skal have haft deres sidste fraktion af:

  • Kraniospinal bestråling >= 3 måneder før indskrivning
  • Anden væsentlig knoglemarvsbestråling >= 6 uger før indskrivning
  • Lokal palliativ strålebehandling (XRT) (lille port) >= 2 uger
• Patienten skal være >= 12 uger siden autolog knoglemarvs-/stamcelletransplantation før indskrivning
• Patienter skal være fuldt restituerede fra alle akutte virkninger af tidligere kirurgisk indgreb
• Både mænd og kvinder af alle racer og etniske grupper er kvalificerede til denne undersøgelse
• Patienter med neurologiske underskud bør have underskud, der er fuldstændig stabile i minimum 1 uge (7 dage) før indskrivning
• Karnofsky præstationsskala (KPS for > 16 år) eller Lansky præstationsscore (LPS for =< 16 år) vurderet inden for to uger efter tilmelding skal være >= 70; patienter, der er ude af stand til at gå på grund af neurologiske mangler, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på at vurdere præstationsscore
• Absolut neutrofiltal >= 1000 celler/uL
• Blodplader >= 75.000 celler/uL (ikke understøttet, defineret som ingen blodpladetransfusion inden for 7 dage)
• Hæmoglobin >= 8 g/dl (kan modtage transfusioner)
• Total bilirubin =< 1,5 gange institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3 x institutionel øvre normalgrænse
• Albumin >= 2 g/dl

• Serumkreatinin baseret på alder/køn som angivet nedenfor; patienter, der ikke opfylder kriterierne nedenfor, men som har en 24 timers kreatininclearance eller glomerulær filtrationshastighed (GFR) (radioisotop eller iothalamat) >= 70 ml/min/1,73 m^2 er berettigede

  • Alder: 1 til < 2 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 0,6 (mandlig); 0,6 (kvinde)
  • Alder: 2 til < 6 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 0,8 (mandlig); 0,8 (kvinde)
  • Alder: 6 til < 10 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1 (mandlig); 1 (kvinde)
  • Alder: 10 til < 13 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,2 (mandlig); 1.2 (kvinde)
  • Alder: 13 til < 16 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,5 (mandlig); 1.4 (kvinde)
  • Alder: >= 16 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,7 (mandlig); 1.4 (kvinde)
• Pulsoximetri > 93 % på rumluft og ingen tegn på dyspnø i hvile
• Human immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg
• Patienter skal være væk fra alle kolonidannende vækstfaktorer i mindst 1 uge før registrering (f.eks. filgrastim, sargramostim, erythropoietin); Der skal være gået 2 uger for langtidsvirkende formuleringer
• Patienter skal være villige til at bruge korte kurer (mindst 72 timer) af steroider som anvist for potentielle inflammatoriske bivirkninger af behandlingen, hvis det anbefales af deres behandlende læge
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke være gravide eller ammende; kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin; hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet; gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi pembrolizumab (MK-3475) er et middel med potentiale for teratogene virkninger; fordi der er ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med pembrolizumab (MK-3475), bør amning afbrydes, hvis moderen skal behandles med pembrolizumab (MK-3475)
• Patienter i den fødedygtige eller fødedygtige alder skal være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet, mens de behandles i denne undersøgelse og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin
• Patienten eller forælderen/værgen er i stand til at forstå samtykket og er villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument, inklusive samtykke, hvor det er relevant, i henhold til institutionelle retningslinjer

• STRATUM C: Diagnose af hypermuterede hjernetumorer Patienter med hjernetumorer og øget tumormutationsbyrde som bestemt af

  • Bekræftet diagnose af CMMRD-syndrom af Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certificeret kimlinjegensekventering ELLER
  • Bekræftelse af høj mutationsbyrde ved helgenom/exom-sekventering udført i et CLIA-certificeret laboratorium og/eller brug af Foundation One næste generations sekvenspanel eller et andet CLIA godkendt målrettet sekventeringslaboratorium med offentligt tilgængelige korrelationer mellem antallet af mutationer fundet i panelet og mutationer pr. megabase og/eller genom; til protokolformål vil en høj mutationsbyrde blive defineret som mindst 180 ikke-synonyme kodende regionsmutationer ved hel exom/genom-sekventering (godt over to standardafvigelser af antallet af median lignende mutationer beskrevet i pædiatriske CNS-cancer) OG/ELLER en høj tumormutationsbyrde (TMB) eller mellemliggende TMB baseret på panelets rapporteringsparametre; TMB-parametre tilvejebragt for Foundation One rapporterer, at høj tumormutationsbyrde er >= 20 mutationer pr. megabase eller mellemliggende TMB er mellem 6 og 19 mutationer pr. megabase ELLER

  • Bekræftet diagnose af Lynch syndrom ved CLIA-certificeret germline gensekventering; patienter med Lynch syndrom vil ikke blive taget med som primær målsætning, medmindre deres tumorer er bestemt til at have det mindste antal mutationer beskrevet ovenfor, men de vil stadig være berettigede til denne undersøgelse

    • Lavgradige tumorer hos patienter med CMMRD eller Lynch syndrom behøver ikke at nå tærsklen på 100 mutationer for at inkludere undersøgelsen

• STRATUM C: Patienter skal have en histologisk bekræftet primær hjernetumor, som er recidiverende, progressiv eller refraktær; inklusionskriterier omfatter alle typer hjernetumorer (f. gliomer, embryonale tumorer eller enhver anden type hjernetumor, så længe andre berettigelseskriterier er opfyldt;

  • Patienter med højgradige gliomer er kvalificerede til dette kliniske forsøg mindst 2 uger efter afslutning af strålebehandling uafhængigt af tumorprogression/-tilbagefald, så længe de ikke er optaget i andre terapeutiske kliniske forsøg, og der er makroskopisk resterende sygdom
  • Patienter med andre samtidige tumorer forbundet med CMMRD-syndrom, herunder gastrointestinale polypper/adenomer og karcinomer, lymfomer og leukæmier, vil være berettigede, så længe de ikke har behov for anticancerterapi rettet mod disse andre cancerformer og opfylder alle andre berettigelseskriterier
• STRATUM C: Patienterne skal have tilstrækkeligt FFPE-tumormateriale til rådighed før forsøg og være villige til at give en blodprøve til brug i de genomomfattende sekventeringsundersøgelser; mens væv er påkrævet til genom-dækkende sekventering af tumor- og kimlinjeprøver, vil patienter blive anset for at være kvalificerede til undersøgelsen med et minimum på ca. 10 ufarvede objektglas til den planlagte analyse
• STRATUM C: Forsøgspersoner skal have målbar sygdom i 2-dimensioner på MR-scanning af hjernen og/eller rygsøjlen med undtagelsen tilladt for ikke-progressive HGG'er; sygdom bør konsekvent måles med de to største vinkelrette dimensioner

• STRATUM C: Patienter skal have modtaget forudgående strålebehandling og/eller kemoterapi med følgende undtagelser:

  • Patienter med sekundære CNS-kræftformer efter et tidligere medicinsk problem/malignitet, som ikke kan modtage fuld dosis strålebehandling (> 50 Gy), så længe de opfylder alle andre berettigelseskriterier
  • Patienter med progressive lavgradige gliomer og CMMRD eller Lynch syndrom Patienter skal være kommet sig over de akutte behandlingsrelaterede toksiciteter (defineret som =< grad 1, hvis ikke defineret i berettigelseskriterier) af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling, før de går ind i denne undersøgelse; der er ingen øvre grænse for antallet af tidligere terapier, der er tilladt
• STRATUM C: Patienten skal være < 30 år på indskrivningstidspunktet
• STRATUM C: Patienter skal have modtaget deres sidste dosis af kendt myelosuppressiv anticancerbehandling mindst tre (3) uger før studieindskrivning eller mindst seks (6) uger, hvis tidligere nitrosourea

• STRATUM C: Patienten skal have modtaget deres sidste dosis af det forsøgs- eller biologiske middel >= 7 dage før studieoptagelse

  • For midler, som har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvori der vides at forekomme bivirkninger; varigheden skal drøftes med og godkendes af studielederen
• STRATUM C: Monoklonal antistofbehandling og/eller midler med forlænget halveringstid: Patienten skal være kommet sig over enhver akut toksicitet, der potentielt er relateret til midlet og modtaget deres sidste dosis af midlet >= 28 dage før studieindskrivning
• STRATUM C: Patienten skal have afsluttet immunterapi (f.eks. tumorvacciner, onkolytiske vira osv.) mindst 42 dage før indskrivning

• STRATUM C: Patienterne skal have haft deres sidste fraktion af:

  • Kraniospinal bestråling >= 3 måneder før indskrivning
  • Anden væsentlig knoglemarvsbestråling >= 6 uger før indskrivning
  • Lokal palliativ strålebehandling (XRT) (lille port) >= 2 uger

• STRATUM C: Patienten skal være:

  • >= 12 uger siden autolog knoglemarvs-/stamcelletransplantation før indskrivning
  • >= 5 år siden allogen knoglemarvstransplantation før tilmelding uden tegn på aktiv graft versus (vs.) værtssygdom
• STRATUM C: Patienterne skal være fuldt restituerede efter alle akutte virkninger af tidligere kirurgisk indgreb
• STRATUM C: Alle racer og etniske grupper er berettigede til denne undersøgelse
• STRATUM C: Patienter med neurologiske defekter bør have underskud, der er fuldstændig stabile i minimum 1 uge (7 dage) før indskrivning
• STRATUM C: Karnofsky præstationsskala (KPS for > 16 år) eller Lansky præstationsscore (LPS for =< 16 år) vurderet inden for to uger efter tilmelding skal være >= 60; patienter, der er ude af stand til at gå på grund af neurologiske mangler, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på at vurdere præstationsscore
• STRATUM C: Absolut neutrofiltal >= 1000 celler/uL
• STRATUM C: Blodplader >= 75.000 celler/uL (ikke understøttet, defineret som ingen blodpladetransfusion inden for 7 dage)
• STRATUM C: Hæmoglobin >= 8 g/dl (kan modtage transfusioner)
• STRATUM C: Total bilirubin =< 1,5 gange institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• STRATUM C: ALT (SGPT) =< 3 x institutionel øvre normalgrænse
• STRATUM C: Albumin >= 2 g/dl

• STRATUM C: Serumkreatinin baseret på alder/køn som angivet nedenfor; patienter, der ikke opfylder kriterierne nedenfor, men som har en 24 timers kreatininclearance eller GFR (radioisotop eller iothalamat) >= 70 ml/min/1,73 m^2 er berettigede

  • Alder: 1 til < 2 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 0,6 (mandlig); 0,6 (kvinde)
  • Alder: 2 til < 6 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 0,8 (mandlig); 0,8 (kvinde)
  • Alder: 6 til < 10 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1 (mandlig); 1 (kvinde)
  • Alder: 10 til < 13 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,2 (mandlig); 1.2 (kvinde)
  • Alder: 13 til < 16 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,5 (mandlig); 1.4 (kvinde)
  • Alder: >= 16 år; maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,7 (mandlig); 1.4 (kvinde)
• STRATUM C: Pulsoximetri > 93 % på rumluft og ingen tegn på dyspnø i hvile
• STRATUM C: HIV-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg
• STRATUM C: Patienter skal være væk fra alle kolonidannende vækstfaktorer i mindst 1 uge før registrering (dvs. filgrastim; sargramostim; erythropoietin); Der skal være gået 2 uger for langtidsvirkende formuleringer
• STRATUM C: Patienter skal være villige til at bruge korte kurer (mindst 72 timer) med steroider som anvist for potentielle inflammatoriske bivirkninger af behandlingen, hvis det anbefales af deres behandlende læge
• STRATUM C: Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke være gravide eller ammende; kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin; hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet; gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi pembrolizumab (MK-3475) er et middel med potentiale for teratogene virkninger; fordi der er ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med pembrolizumab (MK-3475), bør amning afbrydes, hvis moderen skal behandles med pembrolizumab (MK-3475)
• STRATUM C: Patienter i den fødedygtige eller fødedygtige alder skal være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet, mens de behandles i denne undersøgelse og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin
• STRATUM C: Patienten eller forælderen/værgen er i stand til at forstå samtykket og er villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument, inklusive samtykke, hvor det er relevant, i henhold til institutionelle retningslinjer

Ekskluderingskriterier:

• EXKLUSIONSKRITERIER FOR STRATA A, B, D OG E

• Samtidig sygdom

  • Patienter med aktiv autoimmun sygdom eller dokumenteret historie med autoimmun sygdom/syndrom, der kræver vedvarende systemiske steroider eller systemiske immunsuppressive midler, undtagen

    • Patienter med vitiligo eller løst astma/atopi
    • Patienter med hypothyroidisme stabile på hormonsubstitution eller Sjögrens syndrom
  • Anamnese med eller igangværende lungebetændelse eller signifikant interstitiel lungesygdom Bemærk: Dette vil omfatte ikke-infektiøs pneumonitis, der krævede brug af steroider
  • Patienter med enhver klinisk signifikant, ikke-relateret systemisk sygdom (alvorlige infektioner eller signifikant dysfunktion af hjerte, lunge, lever eller andre organer), som efter investigatorens opfattelse ville kompromittere patientens evne til at tolerere protokolbehandling, sætte dem i yderligere risiko for toksicitet eller ville forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller -resultaterne
  • Patienter med andre aktuelle maligne sygdomme
  • Patienter med kendte hypermuterede hjernetumorer inklusive dem med CMMRD og Lynch syndrom er ikke berettigede til optagelse i Strata A, B, D og E
  • Patienter, der har fået en solid organtransplantation
• Patienter med omfangsrig tumor på billeddiagnostik er ikke kvalificerede; behandlende læger opfordres til at kontakte studielederen for at anmode om en hurtig central billeddannelsesgennemgang for at bekræfte opfyldelsen af ​​disse berettigelseskriterier, hvis de har bekymringer

Bulk tumor er defineret som:

• Tumor med tegn på klinisk signifikant uncal herniation eller midtlinjeskift
• Tumor med diameter > 5 cm i én dimension på T2/væske svækket inversionsgenvinding (FLAIR)
• Tumor, der efter undersøgelsesstedets mening viser signifikant masseeffekt i enten hjernen eller rygsøjlen
• Multifokal/metastatisk sygdom:

Bemærk: Flere fokuspunkter for forbedring i en enkelt FLAIR-abnormitet er tilladt og vil ikke udelukke emnet

• Patienter med multifokal parenkymsygdom er ikke kvalificerede

• Patienter med leptomeningeal metastatisk sygdom er kvalificerede; dette inkluderer sygdom, der er adskilt fra den primære læsion, men som har et røntgenbillede, der stemmer overens med leptomeningeal spredning, snarere end sandsynlig trans-parenkymal spredning

  • Strata B, D og E - patienter, hvis tumor har en væsentlig komponent, der involverer hjernestammen eller med betydelig fjerde ventrikulær kompression, er ikke kvalificerede

    • Patienter, der modtager anden anti-cancer eller forsøgsmedicinsk behandling, er ikke kvalificerede
    • Patienter, der har en kendt aktiv hepatitis B- eller hepatitis C-infektion, er ikke kvalificerede; patienten skal have dokumenteret dokumentation for negative tests for tilstedeværelsen af ​​hepatitis B overfladeantigen og hepatitis C (anti-hepatitis C virus [HCV] antistof ELLER hepatitis [Hep] C RNA-kvalitativ)
    • Patienter, der har modtaget den sidste vaccination af en levende vaccine =< 30 dage før tilmelding, er ikke berettigede; eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, bacillus Calmette-Guerin (BCG) og tyfus (oral) vaccine; sæsonbestemte influenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladte; dog intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist) er levende svækkede vacciner og skal overholde tidslinjen for levende vaccine
    • Patienter med en anamnese med alvorlig (>= grad 3) overfølsomhedsreaktion over for et monoklonalt antistof er ikke kvalificerede
    • Patienter, der tidligere har modtaget behandling med en anti-CTLA4, anti-CD137, anti-PD-L1 eller anti-PD-1 myre