Пембролизумаб в лечении молодых пациентов с рецидивирующими, прогрессирующими или рефрактерными глиомами высокой степени злокачественности, диффузными внутренними глиомами моста, гипермутированными опухолями головного мозга, эпендимомой или медуллобластомой

Критерии включения:

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ СТРАТОВ A, B, D И E
• Опухоль: пациент должен иметь один из следующих диагнозов, чтобы иметь право на участие:

• Уровень A, в настоящее время закрытый для регистрации: пациенты должны иметь рецидивирующий, прогрессирующий или рефрактерный DIPG после лучевой терапии с химиотерапией или без нее.

  • Гистологический диагноз не требуется для пациентов с типичными результатами визуализации DIPG (определяемыми как пациенты с диффузным экспансивным образованием с центром в варолиевом мосту и вовлечением не менее 2/3 моста); пациенты с опухолями ствола головного мозга, которым была проведена биопсия с диагнозом глиомы высокой степени злокачественности или диффузной инфильтрирующей глиомы, также имеют право
• Уровень B: пациенты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз не стволовой глиомы высокой степени злокачественности (NB-HGG), которая является рецидивирующей, прогрессирующей или рефрактерной после терапии, включающей лучевую терапию; возможно первичное заболевание позвоночника
• Слой D: пациенты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз эпендимомы, которая является рецидивирующей, прогрессирующей или рефрактерной после терапии, включающей лучевую терапию.
• Уровень E: пациенты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз медуллобластомы, которая является рецидивирующей, прогрессирующей или рефрактерной после терапии, включающей лучевую терапию.

• Пациенты должны иметь адекватный опухолевой материал, фиксированный формалином и залитый парафином (FFPE), доступный для использования в биологических исследованиях, мутационном анализе и полногеномном секвенировании для каждой страты.

  • Пациентов с DIPG, у которых есть доступные ткани, просят представить такие же ткани, как и у пациентов из других слоев; однако это не требуется для приемлемости
• У всех субъектов должно быть измеримое заболевание в 2-х измерениях на МРТ головного мозга; болезнь следует последовательно измерять по двум наибольшим перпендикулярным измерениям
• Возраст пациента должен быть >= 1, но =< 18 лет на момент регистрации в части безопасности. Пациенты моложе 22 лет могут быть включены в исследование, посвященное эффективности.
• Пациенты должны пройти предшествующую лучевую терапию и/или химиотерапию и восстановиться после острой токсичности, связанной с лечением (определяемой как =< степень 1, если не определено в критериях приемлемости) всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до включения в это исследование; нет верхнего предела допустимого количества предшествующих терапий
• Пациенты должны получить последнюю дозу известной миелосупрессивной противоопухолевой терапии не менее чем за три (3) недели до включения в исследование или не менее чем за шесть (6) недель, если до этого применялась нитрозомочевина.

• Биологический или исследуемый агент (противоопухолевый): пациент должен получить последнюю дозу исследуемого или биологического агента >= 7 дней до включения в исследование.

  • Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят; продолжительность должна быть обсуждена и одобрена научным руководителем
• Лечение моноклональными антителами и/или агентами с длительным периодом полувыведения: пациент должен выздороветь от любой острой токсичности, потенциально связанной с агентом, и получить последнюю дозу агента >= 28 дней до включения в исследование.
• Пациент должен пройти иммунотерапию (например, противоопухолевые вакцины, онколитические вирусы и т. д.) не менее чем за 42 дня до регистрации

• У пациентов должна быть последняя фракция:

  • Краниоспинальное облучение >= 3 месяца до включения в исследование
  • Другое существенное облучение костного мозга >= 6 недель до включения в исследование
  • Местная паллиативная лучевая терапия (XRT) (малый порт) >= 2 недель
• Пациенту должно быть >= 12 недель после аутологичной трансплантации костного мозга/стволовых клеток до включения в исследование.
• Пациенты должны полностью восстановиться после всех острых последствий предшествующего хирургического вмешательства.
• Право на участие в этом исследовании имеют как мужчины, так и женщины всех рас и этнических групп.
• Пациенты с неврологическим дефицитом должны иметь полностью стабильный дефицит в течение как минимум 1 недели (7 дней) до включения в исследование.
• Шкала успеваемости Карновски (KPS для детей старше 16 лет) или балл успеваемости Лански (LPS для детей младше 16 лет), оцениваемый в течение двух недель после зачисления, должен быть >= 70; пациенты, которые не могут ходить из-за неврологического дефицита, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000 клеток/мкл
• Тромбоциты >= 75 000 клеток/мкл (без поддержки, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение 7 дней)
• Гемоглобин >= 8 г/дл (можно переливание крови)
• Общий билирубин = <1,5 раза выше установленного верхнего предела нормы (ВГН)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) (глутамат-пируват-трансаминаза сыворотки [SGPT]) = < 3-кратного установленного верхнего предела нормы
• Альбумин >= 2 г/дл

• Креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола, как указано ниже; пациенты, которые не соответствуют приведенным ниже критериям, но имеют 24-часовой клиренс креатинина или скорость клубочковой фильтрации (СКФ) (радиоизотоп или йоталамат) >= 70 мл/мин/1,73 m^2 имеют право

  • Возраст: от 1 до < 2 лет; максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 0,6 (мужчины); 0,6 (женщина)
  • Возраст: от 2 до < 6 лет; максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 0,8 (мужчины); 0,8 (женщина)
  • Возраст: от 6 до < 10 лет; максимальный сывороточный креатинин (мг/дл): 1 (мужчина); 1 (женский)
  • Возраст: от 10 до < 13 лет; максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 1,2 (мужчины); 1,2 (женский)
  • Возраст: от 13 до < 16 лет; максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 1,5 (мужчины); 1,4 (женский)
  • Возраст: >= 16 лет; максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 1,7 (мужчины); 1,4 (женский)
• Пульсоксиметрия > 93% на комнатном воздухе и отсутствие признаков одышки в покое
• Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.
• Пациенты должны отказаться от всех колониеобразующих факторов роста как минимум за 1 неделю до регистрации (например, филграстим, сарграмостим, эритропоэтин); Для препаратов длительного действия должно пройти 2 недели.
• Пациенты должны быть готовы использовать короткие курсы (не менее 72 часов) стероидов в соответствии с указаниями для потенциальных воспалительных побочных эффектов терапии, если это рекомендовано их лечащим врачом.
• Субъекты женского пола детородного возраста не должны быть беременными или кормящими грудью; пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата; если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность; беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку пембролизумаб (MK-3475) является агентом с потенциальным тератогенным действием; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери пембролизумабом (MK-3475), грудное вскармливание следует прекратить, если мать будет лечиться пембролизумабом (MK-3475)
• Пациенты с детородным потенциалом или потенциалом отцовства должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически стерильными или воздерживаться от гетеросексуальной активности во время лечения в этом исследовании и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
• Пациент или родитель/опекун может понять согласие и готов подписать письменный документ об информированном согласии, включая согласие, где это уместно, в соответствии с руководящими принципами учреждения.

• СТРАТ C: Диагностика гипермутированных опухолей головного мозга Пациенты с опухолями головного мозга и повышенным бременем опухолевых мутаций согласно

  • Подтвержденный диагноз синдрома CMMRD с помощью сертифицированного Закона об улучшении клинических лабораторий (CLIA) секвенирования генов зародышевой линии ИЛИ
  • Подтверждение высокого мутационного бремени секвенированием всего генома/экзома, выполненным в лаборатории, сертифицированной CLIA, и/или использованием панели последовательностей нового поколения Foundation One или другой одобренной CLIA лаборатории целевого секвенирования с общедоступными корреляциями между количеством мутаций, обнаруженных в панели, и мутации на мегабазу и/или геном; для целей протокола высокое мутационное бремя будет определяться как не менее 180 несинонимичных мутаций кодирующей области при секвенировании всего экзома/генома (намного выше двух стандартных отклонений числа медианных сходных мутаций, описанных при раке ЦНС у детей) И/ИЛИ высокая нагрузка опухолевых мутаций (TMB) или промежуточная TMB на основе отчетных параметров панели; Параметры TMB, предоставленные для отчетов Foundation One, представляют собой высокую нагрузку мутаций в опухоли >= 20 мутаций на мегабазу или промежуточную TMB от 6 до 19 мутаций на мегабазу ИЛИ

  • Подтвержденный диагноз синдрома Линча с помощью CLIA-сертифицированного секвенирования генов зародышевой линии; пациенты с синдромом Линча не будут учитываться в качестве основной цели, если не будет определено, что их опухоли имеют минимальное количество мутаций, описанных выше, но они все равно будут соответствовать критериям для этого исследования.

    • Опухоли низкой степени злокачественности у пациентов с CMMRD или синдромом Линча не должны достигать порога в 100 мутаций для включения в исследование.

• СТРАТ C: пациенты должны иметь гистологически подтвержденную первичную опухоль головного мозга, которая является рецидивирующей, прогрессирующей или рефрактерной; Критерии включения охватывают все типы опухолей головного мозга (например, глиомы, эмбриональные опухоли или любой другой тип опухоли головного мозга при соблюдении других критериев приемлемости;

  • Пациенты с глиомами высокой степени злокачественности имеют право на участие в этом клиническом исследовании по крайней мере через 2 недели после завершения лучевой терапии, независимо от прогрессии/рецидива опухоли, при условии, что они не включены в какое-либо другое терапевтическое клиническое исследование и имеется макроскопическая резидуальная опухоль.
  • Пациенты с другими сопутствующими опухолями, связанными с синдромом CMMRD, включая полипы/аденомы и карциномы желудочно-кишечного тракта, лимфомы и лейкемии, будут иметь право на участие, если они не нуждаются в противоопухолевой терапии, направленной против этих других видов рака, и соответствуют всем другим критериям приемлемости.
• СТРАТ C: пациенты должны иметь достаточный опухолевой материал для FFPE до начала исследования и быть готовы предоставить образец крови для использования в исследованиях полногеномного секвенирования; в то время как ткань требуется для полногеномного секвенирования образцов опухоли и зародышевой линии, пациенты будут считаться подходящими для исследования при наличии минимум приблизительно 10 неокрашенных предметных стекол для запланированного анализа.
• СТРАТ C: Субъекты должны иметь измеримое заболевание в 2-х измерениях на МРТ головного мозга и/или позвоночника, за исключением непрогрессирующих HGG; болезнь следует последовательно измерять по двум наибольшим перпендикулярным измерениям

• СТРАТ C: Пациенты должны пройти предшествующую лучевую терапию и/или химиотерапию со следующими исключениями:

  • Пациенты со вторичным раком ЦНС после предыдущей медицинской проблемы/злокачественного заболевания, которые не могут получить полную дозу лучевой терапии (> 50 Гр), если они соответствуют всем другим критериям приемлемости
  • Пациенты с прогрессирующими глиомами низкой степени злокачественности и CMMRD или синдромом Линча. Пациенты должны были выздороветь от острой токсичности, связанной с лечением (определяемой как =< степень 1, если не определено в критериях приемлемости) всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до включения в это исследование; нет верхнего предела допустимого количества предшествующих терапий
• STRATUM C: возраст пациента должен быть < 30 лет на момент включения в исследование.
• СТРАТ C: пациенты должны были получить последнюю дозу известной миелосупрессивной противоопухолевой терапии не менее чем за три (3) недели до включения в исследование или не менее чем за шесть (6) недель, если до этого применялась нитрозомочевина.

• СТРАТ C: Пациент должен получить последнюю дозу исследуемого или биологического агента >= 7 дней до включения в исследование.

  • Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят; продолжительность должна быть обсуждена и одобрена научным руководителем
• СТРАТ C: Лечение моноклональными антителами и/или агентами с длительным периодом полураспада: пациент должен выздороветь от любой острой токсичности, потенциально связанной с агентом, и получить последнюю дозу агента >= 28 дней до включения в исследование.
• СТРАТ C: пациент должен пройти иммунотерапию (например, противоопухолевые вакцины, онколитические вирусы и т. д.) не менее чем за 42 дня до регистрации

• СТРАТ C: пациенты должны были иметь свою последнюю фракцию:

  • Краниоспинальное облучение >= 3 месяца до включения в исследование
  • Другое существенное облучение костного мозга >= 6 недель до включения в исследование
  • Местная паллиативная лучевая терапия (XRT) (малый порт) >= 2 недель

• СТРАТ C: Пациент должен быть:

  • >= 12 недель после аутологичной трансплантации костного мозга/стволовых клеток до включения в исследование
  • >= 5 лет после аллогенной трансплантации костного мозга до включения в исследование без признаков активной реакции «трансплантат против хозяина»
• СТРАТ C: Пациенты должны полностью восстановиться после всех острых последствий предшествующего хирургического вмешательства.
• СТРАТ C: Все расы и этнические группы имеют право на участие в этом исследовании.
• СТРАТ C: пациенты с неврологическим дефицитом должны иметь полностью стабильный дефицит в течение как минимум 1 недели (7 дней) до включения в исследование.
• STRATUM C: Шкала успеваемости Карновского (KPS для детей старше 16 лет) или шкала успеваемости Лански (LPS для детей младше 16 лет), оцененная в течение двух недель после зачисления, должна быть >= 60; пациенты, которые не могут ходить из-за неврологического дефицита, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.
• СЛОЙ C: абсолютное количество нейтрофилов >= 1000 клеток/мкл
• СТРАТ C: тромбоциты >= 75 000 клеток/мкл (без поддержки, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение 7 дней)
• СТРАТ C: гемоглобин >= 8 г/дл (можно переливание)
• СТРАТ C: Общий билирубин = <1,5 раза выше установленного верхнего предела нормы (ВГН)
• СТРАТ C: ALT (SGPT) = < 3 x верхняя граница нормы учреждения
• СЛОЙ C: Альбумин >= 2 г/дл

• СТРАТ C: креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола, как указано ниже; пациенты, которые не соответствуют приведенным ниже критериям, но имеют 24-часовой клиренс креатинина или СКФ (радиоизотоп или йоталамат) >= 70 мл/мин/1,73 m^2 имеют право

  • Возраст: от 1 до < 2 лет; максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 0,6 (мужчины); 0,6 (женщина)
  • Возраст: от 2 до < 6 лет; максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 0,8 (мужчины); 0,8 (женщина)
  • Возраст: от 6 до < 10 лет; максимальный сывороточный креатинин (мг/дл): 1 (мужчина); 1 (женский)
  • Возраст: от 10 до < 13 лет; максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 1,2 (мужчины); 1,2 (женский)
  • Возраст: от 13 до < 16 лет; максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 1,5 (мужчины); 1,4 (женский)
  • Возраст: >= 16 лет; максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 1,7 (мужчины); 1,4 (женский)
• СТРАТ C: пульсоксиметрия > 93% на комнатном воздухе и отсутствие признаков одышки в покое
• STRATUM C: ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.
• СТРАТ C: пациенты должны отказаться от всех колониеобразующих факторов роста как минимум за 1 неделю до регистрации (т. филграстим; сарграммостим; эритропоэтин); Для препаратов длительного действия должно пройти 2 недели.
• СТРАТ C: Пациенты должны быть готовы использовать короткие курсы (не менее 72 часов) стероидов в соответствии с указаниями для потенциальных воспалительных побочных эффектов терапии, если это рекомендовано их лечащим врачом.
• СТРАТУ C: Субъекты женского пола детородного возраста не должны быть беременными или кормящими грудью; пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата; если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность; беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку пембролизумаб (MK-3475) является агентом с потенциальным тератогенным действием; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери пембролизумабом (MK-3475), грудное вскармливание следует прекратить, если мать будет лечиться пембролизумабом (MK-3475)
• STRATUM C: пациенты, способные к деторождению или отцовству, должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными или воздерживаться от гетеросексуальной активности во время лечения в рамках этого исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
• УРОВЕНЬ C: пациент или родитель/опекун могут понять согласие и готовы подписать письменный документ об информированном согласии, включая согласие, где это уместно, в соответствии с руководящими принципами учреждения.

Критерий исключения:

• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ СТРАТ A, B, D и E

• Сопутствующее заболевание

  • Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием или документально подтвержденным аутоиммунным заболеванием/синдромом в анамнезе, требующим постоянного приема системных стероидов или системных иммунодепрессантов, за исключением

    • Пациенты с витилиго или разрешенной астмой/атопией
    • Пациенты с гипотиреозом, устойчивым к заместительной гормональной терапии, или с синдромом Шегрена
  • История или текущий пневмонит или значительное интерстициальное заболевание легких Примечание: это может включать неинфекционный пневмонит, который требует использования стероидов
  • Пациенты с любым клинически значимым несвязанным системным заболеванием (серьезные инфекции или значительная дисфункция сердца, легких, печени или других органов), которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу способность пациента переносить протокольную терапию, подвергнуть их дополнительному риску токсичности или вмешиваться в процедуры или результаты исследования
  • Пациенты с другими текущими злокачественными новообразованиями
  • Пациенты с известными гипермутированными опухолями головного мозга, включая пациентов с CMMRD и синдромом Линча, не имеют права на регистрацию в стратах A, B, D и E.
  • Пациенты, перенесшие трансплантацию солидных органов
• Пациенты с объемной опухолью при визуализации не подходят; лечащим врачам рекомендуется связаться с кафедрой исследования, чтобы запросить быструю обзорную центральную визуализацию, чтобы подтвердить выполнение этих критериев приемлемости, если у них есть проблемы

Объемная опухоль определяется как:

• Опухоль с признаками клинически значимой ункальальной грыжи или смещения срединной линии
• Опухоль диаметром > 5 см в одном измерении на Т2/восстановлении с инверсией, ослабленной жидкостью (FLAIR)
• Опухоль, которая, по мнению исследователя, вызывает значительный массовый эффект либо в головном мозге, либо в позвоночнике.
• Многоочаговое/метастатическое заболевание:

Примечание. Множественные очаги усиления в одной аномалии FLAIR допустимы и не исключают субъекта.

• Пациенты с многоочаговым паренхиматозным поражением не подходят.

• Пациенты с лептоменингеальным метастатическим заболеванием имеют право; это включает заболевание, которое отделено от первичного поражения, но которое имеет рентгенографическую картину, соответствующую лептоменингеальному распространению, а не вероятному транспаренхиматозному распространению.

  • Уровни B, D и E — пациенты, чья опухоль имеет значительный компонент, вовлекающий ствол головного мозга, или со значительной компрессией четвертого желудочка, неприемлемы.

    • Пациенты, которые получают любую другую противораковую или исследуемую лекарственную терапию, не имеют права на участие.
    • Пациенты с известной активной инфекцией гепатита В или гепатита С не имеют права; пациент должен иметь задокументированные доказательства отрицательных результатов тестов на наличие поверхностного антигена гепатита В и гепатита С (антитела к вирусу гепатита С [HCV] ИЛИ качественная РНК гепатита [Hep] C)
    • Пациенты, получившие последнюю прививку живой вакциной =< 30 дней до включения, не подходят; примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: вакцина против кори, свинки, краснухи, ветряной оспы, желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа (оральная); вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist) являются живыми аттенуированными вакцинами и должны соответствовать сроку выпуска живой вакцины.
    • Пациенты с тяжелой (>= степени 3) реакцией гиперчувствительности на моноклональные антитела в анамнезе не подходят.
    • Пациенты, ранее получавшие терапию анти-CTLA4, анти-CD137, анти-PD-L1 или анти-PD-1.