Pembrolizumab dans le traitement des patients plus jeunes atteints de gliomes de haut grade récurrents, progressifs ou réfractaires, de gliomes pontins intrinsèques diffus, de tumeurs cérébrales hypermutées, d'épendymome ou de médulloblastome

Critère d'intégration:

• CRITÈRES D'INCLUSION POUR LES STRATES A, B, D ET E
• Tumeur : le patient doit avoir l'un des diagnostics suivants pour être éligible :

• Strate A, actuellement fermée à l'inscription : les patients doivent avoir un DIPG récurrent, progressif ou réfractaire à la suite d'une radiothérapie avec ou sans chimiothérapie

  • Le diagnostic histologique n'est pas requis pour les patients présentant des résultats d'imagerie typiques de DIPG (définis comme des patients avec une masse expansive diffuse centrée et impliquant au moins 2/3 du pont); les patients atteints de tumeurs du tronc cérébral qui ont subi une biopsie avec un diagnostic de gliome de haut grade ou de gliome infiltrant diffus sont également éligibles
• Strate B : les patients doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé d'un gliome de haut grade non cérébral (NB-HGG) récurrent, progressif ou réfractaire à la suite d'un traitement incluant la radiothérapie ; la maladie primaire de la colonne vertébrale est éligible
• Strate D : les patients doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé d'épendymome récurrent, progressif ou réfractaire à la suite d'un traitement incluant la radiothérapie
• Strate E : les patients doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé de médulloblastome récurrent, progressif ou réfractaire à la suite d'un traitement incluant la radiothérapie

• Les patients doivent disposer d'un matériel tumoral adéquat pré-essai fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) disponible pour une utilisation dans les études de biologie analyse mutationnelle et séquençage à l'échelle du génome pour chaque strate

  • Les patients atteints de DIPG qui ont des tissus disponibles sont priés de soumettre des tissus similaires à ceux des patients des autres strates ; cependant, cela n'est pas requis pour l'éligibilité
• Tous les sujets doivent avoir une maladie mesurable en 2 dimensions à l'IRM du cerveau ; la maladie doit être mesurée de manière cohérente avec les deux plus grandes dimensions perpendiculaires
• Le patient doit être >= 1 mais =< 18 ans au moment de l'inscription pendant la partie de sécurité. Les patients de moins de 22 ans peuvent être recrutés pendant la partie efficacité de l'étude.
• Les patients doivent avoir reçu une radiothérapie et / ou une chimiothérapie antérieures et récupérés des toxicités aiguës liées au traitement (définies comme = < grade 1 si non définies dans les critères d'éligibilité) de toutes les chimiothérapies, immunothérapies ou radiothérapies antérieures avant d'entrer dans cette étude ; il n'y a pas de limite supérieure au nombre de traitements antérieurs autorisés
• Les patients doivent avoir reçu leur dernière dose de traitement anticancéreux myélosuppresseur connu au moins trois (3) semaines avant l'inscription à l'étude ou au moins six (6) semaines si une nitrosourée antérieure

• Agent biologique ou expérimental (anti-néoplasique) : Le patient doit avoir reçu sa dernière dose de l'agent expérimental ou biologique >= 7 jours avant l'inscription à l'étude

  • Pour les agents qui ont des effets indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus ; la durée doit être discutée et approuvée par la chaire d'étude
• Traitement par anticorps monoclonaux et/ou agents à demi-vie prolongée : le patient doit s'être remis de toute toxicité aiguë potentiellement liée à l'agent et avoir reçu sa dernière dose de l'agent >= 28 jours avant l'inscription à l'étude
• Le patient doit avoir terminé l'immunothérapie (par ex. vaccins contre les tumeurs, virus oncolytiques, etc.) au moins 42 jours avant l'inscription

• Les patients doivent avoir eu leur dernière fraction de :

  • Irradiation craniospinale >= 3 mois avant l'inscription
  • Autre irradiation substantielle de la moelle osseuse> = 6 semaines avant l'inscription
  • Radiothérapie palliative locale (XRT) (petit port) >= 2 semaines
• Le patient doit être> = 12 semaines depuis la greffe autologue de moelle osseuse / cellules souches avant l'inscription
• Les patients doivent être complètement rétablis de tous les effets aigus d'une intervention chirurgicale antérieure
• Les hommes et les femmes de toutes les races et groupes ethniques sont éligibles pour cette étude
• Les patients présentant des déficits neurologiques doivent avoir des déficits complètement stables pendant au moins 1 semaine (7 jours) avant l'inscription
• L'échelle de performance de Karnofsky (KPS pour > 16 ans) ou le score de performance de Lansky (LPS pour =< 16 ans) évalué dans les deux semaines suivant l'inscription doit être >= 70 ; les patients incapables de marcher en raison de déficits neurologiques, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1000 cellules/uL
• Plaquettes> = 75 000 cellules / uL (non pris en charge, défini comme aucune transfusion de plaquettes dans les 7 jours)
• Hémoglobine >= 8 g/dl (peut recevoir des transfusions)
• Bilirubine totale =< 1,5 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
• Alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 x limite supérieure institutionnelle de la normale
• Albumine >= 2 g/dl

• Créatinine sérique basée sur l'âge/le sexe, comme indiqué ci-dessous ; les patients qui ne répondent pas aux critères ci-dessous mais qui ont une clairance de la créatinine sur 24 heures ou un débit de filtration glomérulaire (DFG) (radio-isotope ou iothalamate) >= 70 ml/min/1,73 m^2 sont éligibles

  • Âge : 1 à < 2 ans ; créatinine sérique maximale (mg/dL) : 0,6 (homme) ; 0,6 (femme)
  • Âge : 2 à < 6 ans ; créatinine sérique maximale (mg/dL) : 0,8 (homme) ; 0,8 (femme)
  • Âge : 6 à < 10 ans ; créatinine sérique maximale (mg/dL) : 1 (homme) ; 1 (femme)
  • Âge : 10 à < 13 ans ; créatinine sérique maximale (mg/dL) : 1,2 (homme) ; 1.2 (femme)
  • Âge : 13 à < 16 ans ; créatinine sérique maximale (mg/dL) : 1,5 (homme) ; 1,4 (femme)
  • Âge : >= 16 ans ; créatinine sérique maximale (mg/dL) : 1,7 (homme) ; 1,4 (femme)
• Oxymétrie de pouls > 93 % à l'air ambiant et aucun signe de dyspnée au repos
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai
• Les patients doivent être hors de tout facteur de croissance formant des colonies pendant au moins 1 semaine avant l'enregistrement (par ex. filgrastim, sargramostim, érythropoïétine); 2 semaines doivent s'être écoulées pour les formulations à action prolongée
• Les patients doivent être disposés à utiliser de brefs cours (au moins 72 heures) de stéroïdes comme indiqué pour les effets secondaires inflammatoires potentiels de la thérapie si recommandé par leur médecin traitant
• Les sujets féminins en âge de procréer ne doivent pas être enceintes ou allaiter ; les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude ; si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire ; les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le pembrolizumab (MK-3475) est un agent ayant un potentiel d'effets tératogènes ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par pembrolizumab (MK-3475), l'allaitement doit être interrompu si la mère doit être traitée par pembrolizumab (MK-3475)
• Les patientes en âge de procréer ou de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être chirurgicalement stériles ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant le traitement de cette étude et pendant 6 mois après la dernière dose de médicament à l'étude
• Le patient ou le parent/tuteur est capable de comprendre le consentement et est prêt à signer un document écrit de consentement éclairé, y compris l'assentiment le cas échéant, conformément aux directives de l'établissement

• STRATE C : Diagnostic de tumeurs cérébrales hypermutées Patients atteints de tumeurs cérébrales et présentant une charge de mutation tumorale accrue

  • Diagnostic confirmé du syndrome CMMRD par le séquençage des gènes de la lignée germinale certifié par la Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) OU
  • Confirmation de la charge de mutation élevée par le séquençage du génome entier/exome effectué dans un laboratoire certifié CLIA et/ou l'utilisation du panel de séquences de nouvelle génération Foundation One ou d'un autre laboratoire de séquençage ciblé approuvé par le CLIA avec des corrélations accessibles au public entre le nombre de mutations trouvées dans le panel et mutations par mégabase et/ou génome ; à des fins de protocole, un fardeau de mutation élevé sera défini comme au moins 180 mutations non synonymes de la région codante par séquençage de l'exome/génome entier (bien au-dessus de deux écarts-types du nombre médian de mutations similaires décrites dans les cancers pédiatriques du SNC) ET/OU un charge de mutation tumorale élevée (TMB) ou TMB intermédiaire sur la base des paramètres de notification du panel ; Les paramètres TMB fournis pour les rapports Foundation One sont une charge de mutation tumorale élevée >= 20 mutations par mégabase ou TMB intermédiaire entre 6 et 19 mutations par mégabase OU

  • Diagnostic confirmé du syndrome de Lynch par séquençage du gène de la lignée germinale certifié CLIA ; les patients atteints du syndrome de Lynch ne seront pas pris en compte dans l'objectif principal à moins que leurs tumeurs ne soient déterminées comme ayant le nombre minimum de mutations décrites ci-dessus, mais ils seront toujours éligibles pour cette étude

    • Les tumeurs de bas grade chez les patients atteints de CMMRD ou du syndrome de Lynch ne doivent pas atteindre le seuil de 100 mutations pour être incluses dans l'étude

• STRATE C : Les patients doivent avoir une tumeur cérébrale primitive confirmée histologiquement, récurrente, progressive ou réfractaire ; les critères d'inclusion englobent tous les types de tumeurs cérébrales (par ex. les gliomes, les tumeurs embryonnaires ou tout autre type de tumeur cérébrale tant que d'autres critères d'éligibilité sont remplis ;

  • Les patients atteints de gliomes de haut grade sont éligibles pour cet essai clinique au moins 2 semaines après la fin de la radiothérapie, indépendamment de la progression/récidive de la tumeur, tant qu'ils ne sont pas inscrits à un autre essai clinique thérapeutique et qu'il existe une maladie résiduelle macroscopique
  • Les patients atteints d'autres tumeurs concomitantes associées au syndrome CMMRD, y compris les polypes/adénomes et carcinomes gastro-intestinaux, les lymphomes et les leucémies, seront éligibles tant qu'ils ne nécessitent pas de traitement anticancéreux dirigé contre ces autres cancers et répondent à tous les autres critères d'éligibilité
• STRATE C : Les patients doivent disposer d'un matériel tumoral FFPE adéquat avant l'essai et être disposés à fournir un échantillon de sang à utiliser dans les études de séquençage à l'échelle du génome ; bien que des tissus soient nécessaires pour le séquençage à l'échelle du génome d'échantillons de tumeurs et de lignées germinales, les patients seront jugés éligibles pour l'étude avec un minimum d'environ 10 lames non colorées pour l'analyse prévue
• STRATE C : les sujets doivent avoir une maladie mesurable en 2 dimensions à l'IRM du cerveau et/ou de la colonne vertébrale, à l'exception autorisée pour les HGG non progressés ; la maladie doit être mesurée de manière cohérente avec les deux plus grandes dimensions perpendiculaires

• STRATE C : Les patients doivent avoir reçu une radiothérapie et/ou une chimiothérapie antérieure avec les exceptions suivantes :

  • Patients atteints de cancers secondaires du SNC après un problème médical antérieur/une tumeur maligne qui ne peuvent pas recevoir une dose complète de radiothérapie (> 50 Gy) tant qu'ils répondent à tous les autres critères d'éligibilité
  • Patients atteints de gliomes de bas grade progressifs et de CMMRD ou du syndrome de Lynch Les patients doivent s'être remis des toxicités aiguës liées au traitement (définies comme = < grade 1 si non défini dans les critères d'éligibilité) de toutes les chimiothérapies, immunothérapies ou radiothérapies antérieures avant d'entrer dans cette étude ; il n'y a pas de limite supérieure au nombre de traitements antérieurs autorisés
• STRATE C : Le patient doit être âgé de moins de 30 ans au moment de l'inscription
• STRATE C : Les patients doivent avoir reçu leur dernière dose de traitement anticancéreux myélosuppresseur connu au moins trois (3) semaines avant l'inscription à l'étude ou au moins six (6) semaines en cas de nitrosourée antérieure

• STRATE C : Le patient doit avoir reçu sa dernière dose de l'agent expérimental ou biologique >= 7 jours avant l'inscription à l'étude

  • Pour les agents qui ont des effets indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus ; la durée doit être discutée et approuvée par la chaire d'étude
• STRATE C : Traitement par anticorps monoclonaux et/ou agents à demi-vie prolongée : le patient doit s'être remis de toute toxicité aiguë potentiellement liée à l'agent et avoir reçu sa dernière dose de l'agent >= 28 jours avant l'inscription à l'étude
• STRATE C : Le patient doit avoir terminé l'immunothérapie (par ex. vaccins contre les tumeurs, virus oncolytiques, etc.) au moins 42 jours avant l'inscription

• STRATE C : Les patients doivent avoir eu leur dernière fraction de :

  • Irradiation craniospinale >= 3 mois avant l'inscription
  • Autre irradiation substantielle de la moelle osseuse> = 6 semaines avant l'inscription
  • Radiothérapie palliative locale (XRT) (petit port) >= 2 semaines

• STRATE C : Le patient doit être :

  • >= 12 semaines depuis la greffe autologue de moelle osseuse/cellules souches avant l'inscription
  • >= 5 ans depuis la greffe de moelle osseuse allogénique avant l'inscription sans signe de maladie active du greffon contre (vs.) l'hôte
• STRATE C : Les patients doivent être complètement rétablis de tous les effets aigus d'une intervention chirurgicale antérieure
• STRATE C : Toutes les races et tous les groupes ethniques sont éligibles pour cette étude
• STRATE C : Les patients présentant des déficits neurologiques doivent avoir des déficits complètement stables pendant au moins 1 semaine (7 jours) avant l'inscription
• STRATE C : l'échelle de performance de Karnofsky (KPS pour > 16 ans) ou le score de performance de Lansky (LPS pour =< 16 ans) évalué dans les deux semaines suivant l'inscription doit être >= 60 ; les patients incapables de marcher en raison de déficits neurologiques, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance
• STRATE C : Numération absolue des neutrophiles > = 1 000 cellules/uL
• STRATE C : Plaquettes > 75 000 cellules/uL (non pris en charge, défini comme l'absence de transfusion de plaquettes dans les 7 jours)
• STRATE C : Hémoglobine >= 8 g/dl (peut recevoir des transfusions)
• STRATE C : Bilirubine totale =< 1,5 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
• STRATE C : ALT (SGPT) =< 3 x limite supérieure institutionnelle de la normale
• STRATE C : Albumine >= 2 g/dl

• STRATE C : Créatinine sérique basée sur l'âge/le sexe, comme indiqué ci-dessous ; les patients qui ne répondent pas aux critères ci-dessous mais qui ont une clairance de la créatinine sur 24 heures ou un DFG (radio-isotope ou iothalamate) >= 70 ml/min/1,73 m^2 sont éligibles

  • Âge : 1 à < 2 ans ; créatinine sérique maximale (mg/dL) : 0,6 (homme) ; 0,6 (femme)
  • Âge : 2 à < 6 ans ; créatinine sérique maximale (mg/dL) : 0,8 (homme) ; 0,8 (femme)
  • Âge : 6 à < 10 ans ; créatinine sérique maximale (mg/dL) : 1 (homme) ; 1 (femme)
  • Âge : 10 à < 13 ans ; créatinine sérique maximale (mg/dL) : 1,2 (homme) ; 1.2 (femme)
  • Âge : 13 à < 16 ans ; créatinine sérique maximale (mg/dL) : 1,5 (homme) ; 1,4 (femme)
  • Âge : >= 16 ans ; créatinine sérique maximale (mg/dL) : 1,7 (homme) ; 1,4 (femme)
• STRATE C : Oxymétrie de pouls > 93 % à l'air ambiant et aucun signe de dyspnée au repos
• STRATE C : les patients infectés par le VIH sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai
• STRATE C : les patients doivent être privés de tout facteur de croissance formant des colonies pendant au moins 1 semaine avant l'inscription (c.-à-d. filgrastim; sargramostime; érythropoïétine); 2 semaines doivent s'être écoulées pour les formulations à action prolongée
• STRATE C : Les patients doivent être disposés à utiliser de brefs cours (au moins 72 heures) de stéroïdes selon les instructions pour les effets secondaires inflammatoires potentiels de la thérapie si cela est recommandé par leur médecin traitant
• STRATE C : Les sujets féminins en âge de procréer ne doivent pas être enceintes ni allaiter ; les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude ; si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire ; les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le pembrolizumab (MK-3475) est un agent ayant un potentiel d'effets tératogènes ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par pembrolizumab (MK-3475), l'allaitement doit être interrompu si la mère doit être traitée par pembrolizumab (MK-3475)
• STRATE C : les patientes en âge de procréer ou de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être chirurgicalement stériles ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant le traitement de cette étude et pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
• STRATE C : Le patient ou le parent/tuteur est capable de comprendre le consentement et est prêt à signer un document écrit de consentement éclairé, y compris l'assentiment le cas échéant, conformément aux directives de l'établissement.

Critère d'exclusion:

• CRITÈRES D'EXCLUSION POUR LES STRATES A, B, D ET E

• Maladie concomitante

  • Patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents documentés de maladie/syndrome auto-immun qui nécessite des stéroïdes systémiques en cours ou des agents immunosuppresseurs systémiques, sauf

    • Patients atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie résolu
    • Patients atteints d'hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou syndrome de Sjögren
  • Antécédents ou pneumonie en cours ou maladie pulmonaire interstitielle importante
  • Les patients atteints d'une maladie systémique non liée cliniquement significative (infections graves ou dysfonctionnement cardiaque, pulmonaire, hépatique ou d'un autre organe) qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la capacité du patient à tolérer le protocole thérapeutique, l'exposerait à un risque supplémentaire de toxicité ou interférer avec les procédures ou les résultats de l'étude
  • Patients avec d'autres tumeurs malignes actuelles
  • Les patients atteints de tumeurs cérébrales hypermutées connues, y compris ceux atteints de CMMRD et du syndrome de Lynch, ne sont pas éligibles pour l'inscription dans les strates A, B, D et E
  • Patients ayant reçu une greffe d'organe solide
• Les patients présentant une tumeur volumineuse à l'imagerie ne sont pas éligibles ; les médecins traitants sont encouragés à contacter le responsable de l'étude pour demander un examen d'imagerie central rapide afin de confirmer le respect de ces critères d'éligibilité, s'ils ont des inquiétudes

La tumeur volumineuse est définie comme :

• Tumeur présentant des signes de hernie uncal cliniquement significative ou de déplacement de la ligne médiane
• Tumeur de diamètre > 5 cm dans une dimension sur T2/récupération par inversion fluide atténuée (FLAIR)
• Tumeur qui, de l'avis de l'investigateur du site, montre un effet de masse significatif dans le cerveau ou la colonne vertébrale
• Maladie multifocale/métastatique :

Remarque : plusieurs foyers de rehaussement dans une seule anomalie FLAIR sont autorisés et n'excluront pas le sujet

• Les patients atteints d'une maladie parenchymateuse multifocale ne sont pas éligibles

• Les patients atteints d'une maladie métastatique leptoméningée sont éligibles ; cela inclut une maladie qui est distincte de la lésion primaire mais qui a un aspect radiographique compatible avec une propagation leptoméningée, plutôt qu'une propagation trans-parenchymateuse probable

  • Strates B, D et E - les patients dont la tumeur a une composante significative impliquant le tronc cérébral ou avec une compression importante du quatrième ventricule ne sont pas éligibles

    • Les patients qui reçoivent tout autre traitement médicamenteux anticancéreux ou expérimental ne sont pas éligibles
    • Les patients qui ont une infection active connue de l'hépatite B ou de l'hépatite C ne sont pas éligibles; le patient doit avoir des preuves documentées de tests négatifs pour la présence de l'antigène de surface de l'hépatite B et de l'hépatite C (anticorps anti-virus de l'hépatite C [VHC] OU ARN de l'hépatite [Hep] C-qualitatif)
    • Les patients qui ont reçu la dernière vaccination d'un vaccin vivant =< 30 jours avant l'inscription ne sont pas éligibles ; des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle, fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et typhoïde (oral) ; les vaccins antigrippaux saisonniers injectables sont généralement des vaccins à virus tués et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. Flu-Mist) sont des vaccins vivants atténués et doivent respecter le calendrier pour les vaccins vivants
    • Les patients ayant des antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère (>= grade 3) à un anticorps monoclonal ne sont pas éligibles
    • Patients ayant reçu un traitement antérieur avec une fourmi anti-CTLA4, anti-CD137, anti-PD-L1 ou anti-PD-1