Pembrolizumab bij de behandeling van jongere patiënten met recidiverende, progressieve of refractaire hooggradige gliomen, diffuse intrinsieke ponsgliomen, gehypermuteerde hersentumoren, ependymoom of medulloblastoom

Inclusiecriteria:

• INSLUITINGSCRITERIA VOOR STRATA A, B, D EN E
• Tumor: de patiënt moet een van de volgende diagnoses hebben om in aanmerking te komen:

• Stratum A, momenteel gesloten voor inschrijving: Patiënten moeten een recidiverende, progressieve of refractaire DIPG hebben na bestraling met of zonder chemotherapie

  • Histologische diagnose is niet vereist voor patiënten met typische beeldvormende bevindingen van DIPG (gedefinieerd als patiënten met een diffuse expansieve massa gecentreerd in en waarbij ten minste 2/3 van de pons betrokken is); patiënten met hersenstamtumoren die een biopsie hebben ondergaan met de diagnose hooggradig glioom of diffuus infiltrerend glioom komen ook in aanmerking
• Stratum B: Patiënten moeten een histologisch bevestigde diagnose hebben van een niet-hersenstam hooggradig glioom (NB-HGG) dat recidiverend, progressief of refractair is na therapie die radiotherapie omvatte; spinale primaire ziekte komt in aanmerking
• Stratum D: Patiënten moeten een histologisch bevestigde diagnose van ependymoom hebben dat recidiverend, progressief of refractair is na therapie die radiotherapie omvatte
• Stratum E: Patiënten moeten een histologisch bevestigde diagnose hebben van medulloblastoom dat recidiverend, progressief of refractair is na therapie die radiotherapie omvatte

• Patiënten moeten voorafgaand aan het onderzoek voldoende in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumormateriaal beschikbaar hebben voor gebruik in de biologiestudies, mutatieanalyse en genoomwijde sequencing voor elke laag

  • Patiënten met DIPG die weefsel beschikbaar hebben, worden verzocht vergelijkbaar weefsel in te dienen als patiënten in andere strata; dit is echter niet vereist om in aanmerking te komen
• Alle proefpersonen moeten een meetbare ziekte hebben in 2 dimensies op een MRI-scan van de hersenen; ziekte moet consequent worden gemeten met de twee grootste loodrechte dimensies
• Patiënt moet >= 1 maar =< 18 jaar oud zijn op het moment van inschrijving tijdens het veiligheidsgedeelte. Patiënten < 22 kunnen worden ingeschreven tijdens het werkzaamheidsgedeelte van het onderzoek.
• Patiënten moeten eerdere bestralingstherapie en/of chemotherapie hebben gekregen en hersteld zijn van de acute behandelingsgerelateerde toxiciteiten (gedefinieerd als =< graad 1 indien niet gedefinieerd in geschiktheidscriteria) van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie voorafgaand aan deelname aan deze studie; er is geen bovengrens aan het aantal eerdere therapieën dat is toegestaan
• Patiënten moeten hun laatste dosis bekende myelosuppressieve antikankertherapie ten minste drie (3) weken voorafgaand aan de studie-inschrijving hebben gekregen of ten minste zes (6) weken indien eerder nitroso-urea

• Biologisch middel of onderzoeksgeneesmiddel (antineoplastisch): de patiënt moet zijn laatste dosis van het onderzoeksmiddel of het biologische middel hebben gekregen >= 7 dagen voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek

  • Voor middelen waarvan bekend is dat er bijwerkingen optreden na 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn; de duur moet worden besproken met en goedgekeurd door de studievoorzitter
• Behandeling met monoklonale antilichamen en/of middelen met verlengde halfwaardetijden: De patiënt moet hersteld zijn van eventuele acute toxiciteit die mogelijk verband houdt met het middel en de laatste dosis van het middel hebben gekregen >= 28 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving
• Patiënt moet immunotherapie hebben voltooid (bijv. tumorvaccins, oncolytische virussen, enz.) minstens 42 dagen voorafgaand aan inschrijving

• Patiënten moeten hun laatste fractie hebben gehad van:

  • Craniospinale bestraling >= 3 maanden voorafgaand aan inschrijving
  • Andere substantiële beenmergbestraling >= 6 weken voorafgaand aan inschrijving
  • Lokale palliatieve radiotherapie (XRT) (kleine poort) >= 2 weken
• De patiënt moet >= 12 weken verstreken zijn sinds de autologe beenmerg-/stamceltransplantatie voorafgaand aan inschrijving
• Patiënten moeten volledig hersteld zijn van alle acute effecten van eerdere chirurgische ingrepen
• Zowel mannen als vrouwen van alle rassen en etnische groepen komen in aanmerking voor deze studie
• Patiënten met neurologische stoornissen moeten stoornissen hebben die volledig stabiel zijn gedurende minimaal 1 week (7 dagen) voorafgaand aan inschrijving
• Karnofsky-prestatieschaal (KPS voor > 16 jaar) of Lansky-prestatiescore (LPS voor =< 16 jaar) beoordeeld binnen twee weken na inschrijving moet >= 70 zijn; patiënten die niet kunnen lopen vanwege neurologische stoornissen, maar die in een rolstoel zitten, worden als ambulant beschouwd voor het beoordelen van de prestatiescore
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1000 cellen/uL
• Bloedplaatjes >= 75.000 cellen /uL (niet-ondersteund, gedefinieerd als geen bloedplaatjestransfusie binnen 7 dagen)
• Hemoglobine >= 8 g/dl (kan transfusies krijgen)
• Totaal bilirubine =< 1,5 keer institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Alanine-aminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionele bovengrens van normaal
• Albumine >= 2 g/dl

• Serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht zoals hieronder aangegeven; patiënten die niet aan de onderstaande criteria voldoen maar een 24-uurs creatinineklaring of glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) (radio-isotoop of iothalamaat) >= 70 ml/min/1,73 hebben m^2 komen in aanmerking

  • Leeftijd: 1 tot < 2 jaar; maximale serumcreatinine (mg/dL): 0,6 (mannelijk); 0,6 (vrouwelijk)
  • Leeftijd: 2 tot < 6 jaar; maximale serumcreatinine (mg/dL): 0,8 (mannelijk); 0,8 (vrouwelijk)
  • Leeftijd: 6 tot < 10 jaar; maximale serumcreatinine (mg/dL): 1 (mannelijk); 1 (vrouwelijk)
  • Leeftijd: 10 tot < 13 jaar; maximale serumcreatinine (mg/dL): 1,2 (mannelijk); 1.2 (vrouwelijk)
  • Leeftijd: 13 tot < 16 jaar; maximale serumcreatinine (mg/dL): 1,5 (mannelijk); 1.4 (vrouwelijk)
  • Leeftijd: >= 16 jaar; maximale serumcreatinine (mg/dL): 1,7 (mannelijk); 1.4 (vrouwelijk)
• Pulsoximetrie > 93% op kamerlucht en geen bewijs van kortademigheid in rust
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie
• Patiënten moeten minimaal 1 week voorafgaand aan de registratie geen kolonievormende groeifactor(en) meer hebben (bijv. filgrastim, sargramostim, erytropoëtine); Voor langwerkende formuleringen moeten 2 weken zijn verstreken
• Patiënten moeten bereid zijn om korte kuren (minstens 72 uur) steroïden te gebruiken zoals voorgeschreven voor mogelijke inflammatoire bijwerkingen van de therapie, indien aanbevolen door hun behandelend arts
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven; vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie; als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist; zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat pembrolizumab (MK-3475) een middel is met mogelijk teratogene effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met pembrolizumab (MK-3475), moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder moet worden behandeld met pembrolizumab (MK-3475)
• Patiënten die zwanger kunnen worden of kinderen kunnen krijgen, moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit tijdens de behandeling in dit onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis studiemedicatie
• De patiënt of ouder/voogd is in staat om de toestemming te begrijpen en is bereid een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen, inclusief instemming indien van toepassing, volgens de richtlijnen van de instelling

• STRATUM C: Diagnose van gehypermuteerde hersentumoren Patiënten met hersentumoren en een verhoogde tumormutatielast zoals bepaald door

  • Bevestigde diagnose van CMMRD-syndroom door Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-gecertificeerde kiembaangensequencing OF
  • Bevestiging van hoge mutatielast door sequentiebepaling van het volledige genoom/exoom uitgevoerd in een CLIA-gecertificeerd laboratorium en/of het gebruik van een Foundation One next generation sequentiepanel of een ander door CLIA goedgekeurd gericht sequentielaboratorium met openbaar beschikbare correlaties tussen het aantal mutaties gevonden in het panel en mutaties per megabase en/of genoom; voor protocoldoeleinden zal een hoge mutatielast worden gedefinieerd als ten minste 180 niet-synonieme coderingsregio-mutaties door volledige exoom-/genoomsequencing (ruim boven twee standaarddeviaties van het aantal mediane vergelijkbare mutaties beschreven bij pediatrische CZS-kankers) EN/OF a hoge tumormutatielast (TMB) of intermediaire TMB op basis van de rapportageparameters van het panel; TMB-parameters verstrekt voor de Foundation One-rapporten zijn hoge tumormutatielast is >= 20 mutaties per megabase of intermediair TMB is tussen 6 en 19 mutaties per megabase OF

  • Bevestigde diagnose van Lynch-syndroom door CLIA-gecertificeerde kiembaangensequencing; patiënten met het Lynch-syndroom worden niet opgenomen in de primaire doelstelling, tenzij wordt vastgesteld dat hun tumoren het minimale aantal hierboven beschreven mutaties hebben, maar ze komen nog steeds in aanmerking voor deze studie

    • Laaggradige tumoren bij patiënten met CMMRD of Lynch-syndroom hoeven niet de drempel van 100 mutaties te bereiken voor opname in de studie

• STRATUM C: Patiënten moeten een histologisch bevestigde primaire hersentumor hebben die recidiverend, progressief of refractair is; inclusiecriteria omvatten alle soorten hersentumoren (bijv. gliomen, embryonale tumoren of elk ander type hersentumor, zolang aan andere geschiktheidscriteria wordt voldaan;

  • Patiënten met hooggradige gliomen komen in aanmerking voor deze klinische studie vanaf ten minste 2 weken na voltooiing van de radiotherapie, onafhankelijk van tumorprogressie/recidief, zolang ze niet deelnemen aan een andere therapeutische klinische studie en er sprake is van macroscopische restziekte
  • Patiënten met andere gelijktijdige tumoren geassocieerd met het CMMRD-syndroom, waaronder gastro-intestinale poliepen/adenomen en carcinomen, lymfomen en leukemieën, komen in aanmerking zolang ze geen antikankertherapie nodig hebben die gericht is tegen deze andere kankers en voldoen aan alle andere geschiktheidscriteria
• STRATUM C: Patiënten moeten voldoende pre-trial FFPE-tumormateriaal beschikbaar hebben en bereid zijn een bloedmonster af te staan ​​voor gebruik in de genoombrede sequencing-onderzoeken; hoewel weefsel nodig is voor genoombrede sequencing van tumor- en kiembaanmonsters, komen patiënten in aanmerking voor het onderzoek met minimaal ongeveer 10 ongekleurde objectglaasjes voor de geplande analyse
• STRATUM C: Proefpersonen moeten een meetbare ziekte hebben in 2 dimensies op een MRI-scan van de hersenen en/of de wervelkolom, met uitzondering toegestaan ​​voor niet-vergevorderde HGG's; ziekte moet consequent worden gemeten met de twee grootste loodrechte dimensies

• STRATUM C: Patiënten moeten eerder radiotherapie en/of chemotherapie hebben ondergaan, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten met secundaire CZS-kankers na een eerder medisch probleem/maligniteit die niet de volledige dosis radiotherapie (> 50 Gy) kunnen krijgen zolang ze aan alle andere geschiktheidscriteria voldoen
  • Patiënten met progressieve laaggradige gliomen en CMMRD of Lynch-syndroom Patiënten moeten hersteld zijn van de acute behandelingsgerelateerde toxiciteiten (gedefinieerd als =< graad 1 indien niet gedefinieerd in geschiktheidscriteria) van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie voordat ze aan dit onderzoek begonnen; er is geen bovengrens aan het aantal eerdere therapieën dat is toegestaan
• STRATUM C: Patiënt moet < 30 jaar oud zijn op het moment van inschrijving
• STRATUM C: Patiënten moeten hun laatste dosis van een bekende myelosuppressieve antikankertherapie hebben gekregen, ten minste drie (3) weken voorafgaand aan de studie-inschrijving of ten minste zes (6) weken als eerdere nitrosourea

• STRATUM C: Patiënt moet zijn laatste dosis van het onderzoeks- of biologische agens hebben gekregen >= 7 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving

  • Voor middelen waarvan bekend is dat er bijwerkingen optreden na 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn; de duur moet worden besproken met en goedgekeurd door de studievoorzitter
• STRATUM C: behandeling met monoklonale antilichamen en/of middelen met verlengde halfwaardetijden: de patiënt moet hersteld zijn van eventuele acute toxiciteit die mogelijk verband houdt met het middel en de laatste dosis van het middel hebben gekregen >= 28 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving
• STRATUM C: Patiënt moet immunotherapie hebben voltooid (bijv. tumorvaccins, oncolytische virussen, enz.) minstens 42 dagen voorafgaand aan inschrijving

• STRATUM C: Patiënten moeten hun laatste fractie hebben gehad van:

  • Craniospinale bestraling >= 3 maanden voorafgaand aan inschrijving
  • Andere substantiële beenmergbestraling >= 6 weken voorafgaand aan inschrijving
  • Lokale palliatieve radiotherapie (XRT) (kleine poort) >= 2 weken

• STRATUM C: Patiënt moet:

  • >= 12 weken sinds autologe beenmerg-/stamceltransplantatie voorafgaand aan inschrijving
  • >= 5 jaar sinds allogene beenmergtransplantatie voorafgaand aan inschrijving zonder bewijs van actieve graft-versus-hostziekte
• STRATUM C: Patiënten moeten volledig hersteld zijn van alle acute effecten van eerdere chirurgische ingrepen
• STRATUM C: Alle rassen en etnische groepen komen in aanmerking voor deze studie
• STRATUM C: Patiënten met neurologische stoornissen moeten stoornissen hebben die volledig stabiel zijn gedurende minimaal 1 week (7 dagen) voorafgaand aan inschrijving
• STRAT C: Karnofsky-prestatieschaal (KPS voor > 16 jaar) of Lansky-prestatiescore (LPS voor =< 16 jaar) beoordeeld binnen twee weken na inschrijving moet >= 60 zijn; patiënten die niet kunnen lopen vanwege neurologische stoornissen, maar die in een rolstoel zitten, worden als ambulant beschouwd voor het beoordelen van de prestatiescore
• STRATUM C: Absoluut aantal neutrofielen >= 1000 cellen/uL
• STRATUM C: Bloedplaatjes >= 75.000 cellen/uL (niet-ondersteund, gedefinieerd als geen transfusie van bloedplaatjes binnen 7 dagen)
• STRATUM C: hemoglobine >= 8 g/dl (kan transfusies krijgen)
• STRATUM C: Totaal bilirubine =< 1,5 keer institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• STRATUM C: ALAT (SGPT) =< 3 x institutionele bovengrens van normaal
• STRATUM C: Albumine >= 2 g/dl

• STRATUM C: Serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht zoals hieronder aangegeven; patiënten die niet aan de onderstaande criteria voldoen maar een 24-uurs creatinineklaring of GFR (radio-isotoop of iothalamaat) >= 70 ml/min/1,73 hebben m^2 komen in aanmerking

  • Leeftijd: 1 tot < 2 jaar; maximale serumcreatinine (mg/dL): 0,6 (mannelijk); 0,6 (vrouwelijk)
  • Leeftijd: 2 tot < 6 jaar; maximale serumcreatinine (mg/dL): 0,8 (mannelijk); 0,8 (vrouwelijk)
  • Leeftijd: 6 tot < 10 jaar; maximale serumcreatinine (mg/dL): 1 (mannelijk); 1 (vrouwelijk)
  • Leeftijd: 10 tot < 13 jaar; maximale serumcreatinine (mg/dL): 1,2 (mannelijk); 1.2 (vrouwelijk)
  • Leeftijd: 13 tot < 16 jaar; maximale serumcreatinine (mg/dL): 1,5 (mannelijk); 1.4 (vrouwelijk)
  • Leeftijd: >= 16 jaar; maximale serumcreatinine (mg/dL): 1,7 (mannelijk); 1.4 (vrouwelijk)
• STRATUM C: Pulsoximetrie > 93% op kamerlucht en geen bewijs van kortademigheid in rust
• STRATUM C: HIV-geïnfecteerde patiënten op effectieve antiretrovirale therapie met een ondetecteerbare viral load binnen 6 maanden komen in aanmerking voor deze studie
• STRATUM C: Patiënten moeten van alle kolonievormende groeifactor(en) zijn gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan registratie (d.w.z. filgrastim; sargramostim; erytropoëtine); Voor langwerkende formuleringen moeten 2 weken zijn verstreken
• STRATUM C: Patiënten moeten bereid zijn om korte kuren (minstens 72 uur) steroïden te gebruiken zoals voorgeschreven voor mogelijke inflammatoire bijwerkingen van de therapie, indien aanbevolen door hun behandelend arts
• STRATUM C: Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven; vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie; als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist; zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat pembrolizumab (MK-3475) een middel is met mogelijk teratogene effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met pembrolizumab (MK-3475), moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder moet worden behandeld met pembrolizumab (MK-3475)
• STAAT C: Patiënten die zwanger kunnen worden of kinderen kunnen krijgen, moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit tijdens de behandeling in dit onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksmedicatie
• STRATUM C: De patiënt of ouder/voogd is in staat om de toestemming te begrijpen en is bereid een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen, inclusief instemming indien van toepassing, volgens de richtlijnen van de instelling

Uitsluitingscriteria:

• UITSLUITINGSCRITERIA VOOR STRATA A, B, D EN E

• Gelijktijdige ziekte

  • Patiënten met een actieve auto-immuunziekte of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte/-syndroom waarvoor voortdurende systemische steroïden of systemische immunosuppressieve middelen nodig zijn, behalve

    • Patiënten met vitiligo of verdwenen astma/atopie
    • Patiënten met hypothyreoïdie stabiel op hormoonvervanging of het syndroom van Sjögren
  • Voorgeschiedenis van of aanhoudende pneumonitis of significante interstitiële longziekte Opmerking: dit omvat ook niet-infectieuze pneumonitis waarvoor het gebruik van steroïden nodig was
  • Patiënten met een klinisch significante niet-gerelateerde systemische ziekte (ernstige infecties of significante hart-, long-, lever- of andere orgaandisfunctie), die naar de mening van de onderzoeker het vermogen van de patiënt om protocoltherapie te verdragen in gevaar zou brengen, hen een extra risico op toxiciteit zou geven of zou de studieprocedures of -resultaten verstoren
  • Patiënten met andere actuele maligniteiten
  • Patiënten met bekende gehypermuteerde hersentumoren, waaronder die met CMMRD en Lynch-syndroom, komen niet in aanmerking voor inschrijving in Strata A, B, D en E
  • Patiënten die een solide orgaantransplantatie hebben ondergaan
• Patiënten met een omvangrijke tumor op beeldvorming komen niet in aanmerking; behandelende artsen worden aangemoedigd om contact op te nemen met de studievoorzitter om een ​​snelle centrale beeldvormingsbeoordeling aan te vragen om te bevestigen dat aan deze geschiktheidscriteria wordt voldaan, als ze zich zorgen maken

Bulktumor wordt gedefinieerd als:

• Tumor met bewijs van klinisch significante uncale hernia of middellijnverschuiving
• Tumor met een diameter van > 5 cm in één dimensie op T2/fluid attenuated inversion recovery (FLAIR)
• Tumor die volgens de site-onderzoeker een significant massa-effect vertoont in de hersenen of de wervelkolom
• Multifocale/gemetastaseerde ziekte:

Opmerking: Meerdere versterkingsfocussen in een enkele FLAIR-afwijking zijn toegestaan ​​en sluiten de proefpersoon niet uit

• Patiënten met multifocale parenchymziekte komen niet in aanmerking

• Patiënten met leptomeningeale gemetastaseerde ziekte komen in aanmerking; dit omvat ziekte die afzonderlijk is van de primaire laesie, maar die een radiografisch uiterlijk heeft dat consistent is met leptomeningeale verspreiding, in plaats van waarschijnlijke trans-parenchymale verspreiding

  • Strata B, D en E - patiënten bij wie de tumor een significante component heeft waarbij de hersenstam betrokken is of met significante vierde ventriculaire compressie komen niet in aanmerking

    • Patiënten die een andere behandeling tegen kanker of een geneesmiddel voor onderzoek krijgen, komen niet in aanmerking
    • Patiënten met een bekende actieve hepatitis B- of hepatitis C-infectie komen niet in aanmerking; patiënt moet gedocumenteerd bewijs hebben van negatieve tests voor de aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen en hepatitis C (anti-hepatitis C-virus [HCV] antilichaam OF hepatitis [Hep] C RNA-kwalitatief)
    • Patiënten die de laatste vaccinatie met een levend vaccin =< 30 dagen voorafgaand aan inschrijving hebben gekregen, komen niet in aanmerking; voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende: mazelen, bof, rubella, waterpokken, gele koorts, hondsdolheid, bacillus Calmette-Guerin (BCG) en tyfus (oraal) vaccin; seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen dode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist) zijn levende verzwakte vaccins en moeten voldoen aan de tijdlijn voor levend vaccin
    • Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige (>= graad 3) overgevoeligheidsreacties op een monoklonaal antilichaam komen niet in aanmerking
    • Patiënten die eerder zijn behandeld met een anti-CTLA4-, anti-CD137-, anti-PD-L1- of anti-PD-1-antagonist