재발성, 진행성 또는 불응성 고등급 신경교종, 미만성 내재 교교 신경교종, 과돌연변이 뇌종양, 뇌실막종 또는 수모세포종이 있는 젊은 환자 치료에서의 펨브롤리주맙

포함 기준:

• 계층 A, B, D 및 E에 대한 포함 기준
• 종양: 환자는 자격이 되려면 다음 진단 중 하나가 있어야 합니다.

• 현재 등록이 마감된 계층 A: 환자는 화학 요법을 포함하거나 포함하지 않는 방사선 요법 후 재발성, 진행성 또는 불응성 DIPG를 가져야 합니다.

  • 조직학적 진단은 DIPG의 전형적인 영상 소견이 있는 환자(뇌교의 2/3 이상에 중심을 두고 침범하는 미만성 팽창성 종괴가 있는 환자로 정의됨)에 대해서는 필요하지 않습니다. 고급 신경아교종 또는 미만성 침윤성 신경아교종 진단으로 생검을 받은 뇌간 종양 환자도 자격이 있습니다.
• B층: 환자는 방사선 요법을 포함하는 치료 후 재발성, 진행성 또는 불응성인 비뇌간 고급 신경아교종(NB-HGG)의 조직학적으로 확인된 진단을 받아야 합니다. 척추 원발성 질환이 적합합니다.
• 계층 D: 환자는 방사선 요법을 포함하는 치료 후 재발성, 진행성 또는 불응성인 상의세포종의 조직학적으로 확증된 진단을 받아야 합니다.
• E층: 환자는 방사선 요법을 포함하는 요법 후 재발성, 진행성 또는 불응성인 수모세포종의 조직학적으로 확진된 진단을 받아야 합니다.

• 환자는 각 계층에 대한 생물학 연구 돌연변이 분석 및 게놈 전체 시퀀싱에 사용할 수 있는 적절한 시험 전 포르말린 고정 파라핀 포매(FFPE) 종양 물질을 가지고 있어야 합니다.

  • 사용 가능한 조직이 있는 DIPG 환자는 다른 계층의 환자와 유사한 조직을 제출하도록 요청됩니다. 그러나 이것은 자격 요건에 필요하지 않습니다.
• 모든 피험자는 뇌의 MRI 스캔에서 2차원적으로 측정 가능한 질병이 있어야 합니다. 질병은 두 개의 가장 큰 수직 치수로 일관되게 측정되어야 합니다.
• 환자는 안전 부분 동안 등록 시점에 >= 1이지만 =< 18세여야 합니다. 22세 미만의 환자는 연구의 효능 부분 동안 등록할 수 있습니다.
• 환자는 이전에 방사선 요법 및/또는 화학 요법을 받았고 이 연구에 참여하기 전에 모든 이전 화학 요법, 면역 요법 또는 방사선 요법의 급성 치료 관련 독성(적격성 기준에 정의되지 않은 경우 =< 등급 1로 정의됨)에서 회복되었어야 합니다. 허용되는 사전 요법의 수에는 상한선이 없습니다.
• 환자는 연구 등록 최소 삼(3)주 전 또는 이전에 니트로소우레아인 경우 최소 육(6)주 전에 알려진 골수억제 항암 요법의 마지막 용량을 받아야 합니다.

• 생물학적 제제 또는 연구용 제제(항신생물): 환자는 연구 등록 7일 이전에 연구용 또는 생물학적 제제의 마지막 용량을 투여받아야 합니다.

  • 부작용이 투여 후 7일 이상 발생한 것으로 알려진 제제의 경우, 이 기간은 부작용이 발생한 것으로 알려진 시간 이상으로 연장되어야 합니다. 기간은 스터디 위원장과 논의하고 승인해야 합니다.
• 단클론 항체 치료 및/또는 반감기가 연장된 제제: 환자는 제제와 잠재적으로 관련된 모든 급성 독성에서 회복되었고 연구 등록 28일 이전에 제제의 마지막 용량을 투여받아야 합니다.
• 환자는 면역 요법을 완료해야 합니다(예: 종양 백신, 종양 용해 바이러스 등) 등록 최소 42일 전

• 환자는 다음 중 마지막 부분을 가지고 있어야 합니다.

  • 두개척수 방사선 조사 >= 등록 3개월 전
  • 기타 상당한 골수 방사선 조사 >= 등록 전 6주
  • 국소 완화 방사선 요법(XRT)(작은 포트) >= 2주
• 환자는 등록 전 자가 골수/줄기 세포 이식 후 12주 이상이어야 합니다.
• 환자는 이전 수술 개입의 모든 급성 효과로부터 완전히 회복되어야 합니다.
• 모든 인종 및 민족 그룹의 남성과 여성 모두 이 연구에 참여할 수 있습니다.
• 신경학적 결함이 있는 환자는 등록 전 최소 1주(7일) 동안 완전히 안정적인 결함이 있어야 합니다.
• 등록 후 2주 이내에 평가된 Karnofsky 수행 척도(16세 이상인 경우 KPS) 또는 Lansky 수행 점수(=< 16세인 경우 LPS)는 >= 70이어야 합니다. 신경학적 결손으로 인해 걸을 수 없지만 휠체어를 타고 있는 환자는 성과 점수를 평가할 목적으로 걸을 수 있는 것으로 간주됩니다.
• 절대 호중구 수 >= 1000 세포/uL
• 혈소판 >= 75,000 세포/uL(지지되지 않음, 7일 이내에 혈소판 수혈이 없는 것으로 정의됨)
• 헤모글로빈 >= 8g/dl(수혈을 받을 수 있음)
• 총 빌리루빈 =< 기관 정상 상한치(ULN)의 1.5배
• 알라닌 아미노전이효소(ALT)(혈청 글루타메이트 피루베이트 트랜스아미나제[SGPT]) = < 3 x 기관의 정상
• 알부민 >= 2g/dl

• 아래 명시된 바와 같이 연령/성별에 기초한 혈청 크레아티닌; 아래 기준을 충족하지 않지만 24시간 크레아티닌 청소율 또는 사구체 여과율(GFR)(방사성동위원소 또는 이오탈라메이트) >= 70 ml/min/1.73인 환자 m^2가 적합합니다.

  • 연령: 1~2세 미만; 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL): 0.6(남성); 0.6(암컷)
  • 연령: 2~6세 미만; 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL): 0.8(남성); 0.8(암컷)
  • 연령: 6~10세 미만; 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL): 1(남성); 1(여성)
  • 연령: 10~13세 미만; 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL): 1.2(남성); 1.2(암컷)
  • 연령: 13~16세 미만; 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL): 1.5(남성); 1.4(암컷)
  • 나이: >= 16세; 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL): 1.7(남성); 1.4(암컷)
• 실내 공기에서 맥박 산소 측정 > 93% 및 휴식 시 호흡곤란의 증거 없음
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) - 6개월 이내에 감지할 수 없는 바이러스 부하로 효과적인 항레트로바이러스 요법을 받고 있는 감염 환자가 이 임상시험에 참가할 수 있습니다.
• 환자는 등록 전 최소 1주 동안 모든 콜로니 형성 성장 인자(들)를 중단해야 합니다(예: 필그라스팀, 사르그라모스팀, 에리트로포이에틴); 지속형 제형의 경우 2주가 경과해야 함
• 환자는 치료 의사가 권장하는 경우 치료의 잠재적인 염증 부작용에 대해 지시된 대로 단기 코스(최소 72시간)의 스테로이드를 사용할 의향이 있어야 합니다.
• 가임 여성 피험자는 임신 중이거나 모유 수유 중이 아니어야 합니다. 가임 여성 환자는 연구 약물의 첫 용량을 받기 전 72시간 이내에 혈청 또는 소변 임신 테스트에서 음성이어야 합니다. 소변 검사가 양성이거나 음성으로 확인할 수 없는 경우 혈청 임신 검사가 필요합니다. 펨브롤리주맙(MK-3475)이 기형 유발 가능성이 있는 제제이기 때문에 임산부는 이 연구에서 제외됩니다. 산모가 펨브롤리주맙(MK-3475)으로 치료하는 경우 이차적으로 수유 중인 영아에서 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있으므로, 산모가 펨브롤리주맙(MK-3475)으로 치료를 받는 경우 모유 수유를 중단해야 합니다.
• 가임 환자 또는 아이를 낳을 가능성이 있는 환자는 본 연구에서 치료를 받는 동안 및 연구 약물의 마지막 투여 후 6개월 동안 2가지 피임 방법을 사용하거나 외과적으로 불임이거나 이성애 활동을 삼가할 의향이 있어야 합니다.
• 환자 또는 부모/보호자는 기관 지침에 따라 동의를 이해할 수 있고 적절한 경우 동의를 포함하여 서면 사전 동의 문서에 서명할 의향이 있습니다.

• 계층 C: 과돌연변이 뇌종양의 진단

  • CLIA(Clinical Laboratory Improvement Act) 인증 생식계열 유전자 시퀀싱으로 CMMRD 증후군 진단 확인 또는
  • CLIA 인증 실험실에서 수행된 전체 게놈/엑솜 시퀀싱 및/또는 Foundation One 차세대 시퀀스 패널 또는 다른 CLIA 승인 표적 시퀀싱 실험실에서 수행된 전체 게놈/엑솜 시퀀싱에 의한 높은 돌연변이 부담 확인, 패널에서 발견된 돌연변이 수와 메가베이스 및/또는 게놈당 돌연변이; 프로토콜 목적을 위해 높은 돌연변이 부담은 전체 엑솜/게놈 시퀀싱에 의한 최소 180개의 비동의 코딩 영역 돌연변이로 정의됩니다(소아 CNS 암에서 설명된 중간 유사 돌연변이 수의 2 표준 편차보다 훨씬 높음). 높은 종양 돌연변이 부담(TMB) 또는 패널의 보고 매개변수에 기초한 중간 TMB; Foundation One 보고서에 제공된 TMB 매개변수는 높은 종양 돌연변이 부담이 메가베이스당 >= 20개 돌연변이이거나 중간 TMB가 메가베이스당 6~19개 돌연변이 또는

  • CLIA 인증 생식계열 유전자 시퀀싱으로 린치 증후군 진단 확인; 린치 증후군 환자는 종양이 위에서 설명한 최소 수의 돌연변이를 갖는 것으로 결정되지 않는 한 1차 목표에서 설명되지 않지만 여전히 이 연구에 적합합니다.

    • CMMRD 또는 린치 증후군 환자의 저등급 종양은 연구 포함을 위해 100개의 돌연변이 임계값에 도달할 필요가 없습니다.

• 계층 C: 환자는 조직학적으로 확인된 재발성, 진행성 또는 불응성 원발성 뇌종양이 있어야 합니다. 포함 기준은 모든 유형의 뇌종양(예: 신경아교종, 배아 종양 또는 다른 자격 기준이 충족되는 한 다른 유형의 뇌종양;

  • 고등급 신경교종 환자는 다른 치료 임상시험에 등록하지 않고 거시적 잔류 질환이 있는 한 종양 진행/재발과 무관하게 방사선 요법 완료 후 최소 2주 후에 이 임상시험에 참가할 수 있습니다.
  • 위장 폴립/선종 및 암종, 림프종 및 백혈병을 포함하여 CMMRD 증후군과 관련된 기타 수반되는 종양이 있는 환자는 이러한 다른 암에 대한 항암 요법이 필요하지 않고 다른 모든 적격성 기준을 충족하는 한 적격합니다.
• 계층 C: 환자는 이용 가능한 적절한 시험 전 FFPE 종양 물질을 가지고 있어야 하며 게놈 전체 시퀀싱 연구에 사용할 혈액 샘플을 기꺼이 제공해야 합니다. 조직은 종양 및 생식계열 샘플의 게놈 전체 시퀀싱에 필요하지만 환자는 계획된 분석을 위해 최소 약 10개의 염색되지 않은 슬라이드로 연구에 적합한 것으로 간주됩니다.
• STRATUM C: 피험자는 진행되지 않은 HGG에 허용되는 예외를 제외하고 뇌 및/또는 척추의 MRI 스캔에서 2차원으로 측정 가능한 질병이 있어야 합니다. 질병은 두 개의 가장 큰 수직 치수로 일관되게 측정되어야 합니다.

• STRATUM C: 환자는 이전에 방사선 요법 및/또는 화학 요법을 받았어야 합니다. 단, 다음은 예외입니다.

  • 다른 모든 자격 기준을 충족하는 한 전체 선량의 방사선 요법(> 50Gy)을 받을 수 없는 이전의 의학적 문제/악성 후 속발성 CNS 암 환자
  • 진행성 저등급 신경교종 및 CMMRD 또는 린치 증후군이 있는 환자 환자는 본 연구에 참여하기 전에 이전의 모든 화학요법, 면역요법 또는 방사선요법의 급성 치료 관련 독성(적격성 기준에 정의되지 않은 경우 =< 1등급으로 정의됨)에서 회복되었어야 합니다. 허용되는 사전 요법의 수에는 상한선이 없습니다.
• STRATUM C: 환자는 등록 시점에 30세 미만이어야 합니다.
• STRATUM C: 환자는 연구 등록 최소 삼(3)주 전 또는 니트로소우레아 이전인 경우 최소 육(6)주 전에 알려진 골수억제 항암 요법의 마지막 용량을 받아야 합니다.

• 계층 C: 환자는 연구 등록 7일 이전에 연구 또는 생물학적 제제의 마지막 용량을 투여받아야 합니다.

  • 부작용이 투여 후 7일 이상 발생한 것으로 알려진 제제의 경우, 이 기간은 부작용이 발생한 것으로 알려진 시간 이상으로 연장되어야 합니다. 기간은 스터디 위원장과 논의하고 승인해야 합니다.
• STRATUM C: 단클론 항체 치료 및/또는 반감기가 연장된 제제: 환자는 제제와 잠재적으로 관련된 모든 급성 독성에서 회복되었고 연구 등록 전 >= 28일 이전에 제제의 마지막 용량을 투여받아야 합니다.
• 계층 C: 환자는 면역 요법을 완료해야 합니다(예: 종양 백신, 종양 용해 바이러스 등) 등록 최소 42일 전

• STRATUM C: 환자는 다음 중 마지막 부분을 가지고 있어야 합니다.

  • 두개척수 방사선 조사 >= 등록 3개월 전
  • 기타 상당한 골수 방사선 조사 >= 등록 전 6주
  • 국소 완화 방사선 요법(XRT)(작은 포트) >= 2주

• 계층 C: 환자는 다음과 같아야 합니다.

  • >= 등록 전 자가 골수/줄기 세포 이식 후 12주
  • >= 활성 이식 대 (대) 숙주 질병의 증거 없이 등록 전 동종이계 골수 이식 후 5년
• STRATUM C: 환자는 이전 수술 개입의 모든 급성 효과로부터 완전히 회복되어야 합니다.
• STRATUM C: 모든 인종 및 민족 그룹이 이 연구에 참여할 수 있습니다.
• STRATUM C: 신경학적 결손이 있는 환자는 등록 전 최소 1주(7일) 동안 완전히 안정적인 결손을 가져야 합니다.
• STRATUM C: 등록 2주 이내에 평가된 Karnofsky 수행 척도(>16세에 대한 KPS) 또는 Lansky 수행 점수(=<16세에 대한 LPS)는 >= 60이어야 합니다. 신경학적 결손으로 인해 걸을 수 없지만 휠체어를 타고 있는 환자는 성과 점수를 평가할 목적으로 걸을 수 있는 것으로 간주됩니다.
• 계층 C: 절대 호중구 수 >= 1000개 세포/uL
• STRATUM C: 혈소판 >= 75,000 세포/uL(지지되지 않음, 7일 이내에 혈소판 수혈이 없는 것으로 정의됨)
• 계층 C: 헤모글로빈 >= 8g/dl(수혈을 받을 수 있음)
• 계층 C: 총 빌리루빈 =< 1.5배 기관 정상 상한(ULN)
• STRATUM C: ALT(SGPT) =< 3 x 제도적 정상 상한
• 계층 C: 알부민 >= 2g/dl

• 계층 C: 아래에 언급된 바와 같이 연령/성별에 기초한 혈청 크레아티닌; 아래 기준을 충족하지 않지만 24시간 크레아티닌 청소율 또는 GFR(방사성동위원소 또는 이오탈라메이트) >= 70 ml/min/1.73인 환자 m^2가 적합합니다.

  • 연령: 1~2세 미만; 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL): 0.6(남성); 0.6(암컷)
  • 연령: 2~6세 미만; 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL): 0.8(남성); 0.8(암컷)
  • 연령: 6~10세 미만; 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL): 1(남성); 1(여성)
  • 연령: 10~13세 미만; 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL): 1.2(남성); 1.2(암컷)
  • 연령: 13~16세 미만; 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL): 1.5(남성); 1.4(암컷)
  • 나이: >= 16세; 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL): 1.7(남성); 1.4(암컷)
• STRATUM C: 실내 공기에서 맥박 산소 측정 > 93% 및 휴식 시 호흡곤란의 증거 없음
• STRATUM C: 6개월 이내에 검출할 수 없는 바이러스 부하로 효과적인 항레트로바이러스 요법을 받고 있는 HIV 감염 환자는 이 시험에 적격합니다.
• 계층 C: 환자는 등록 전 최소 1주 동안 모든 콜로니 형성 성장 인자(들)를 중단해야 합니다(즉, 필그라스팀; 사르그라모스팀; 에리스로포이에틴); 지속형 제형의 경우 2주가 경과해야 함
• STRATUM C: 환자는 치료 의사가 권장하는 경우 치료의 잠재적인 염증 부작용에 대해 지시된 대로 단기 코스(최소 72시간)의 스테로이드를 기꺼이 사용해야 합니다.
• 계층 C: 가임 여성 피험자는 임신 중이거나 모유 수유 중이 아니어야 합니다. 가임 여성 환자는 연구 약물의 첫 용량을 받기 전 72시간 이내에 혈청 또는 소변 임신 테스트에서 음성이어야 합니다. 소변 검사가 양성이거나 음성으로 확인할 수 없는 경우 혈청 임신 검사가 필요합니다. 펨브롤리주맙(MK-3475)이 기형 유발 가능성이 있는 제제이기 때문에 임산부는 이 연구에서 제외됩니다. 산모가 펨브롤리주맙(MK-3475)으로 치료하는 경우 이차적으로 수유 중인 영아에서 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있으므로, 산모가 펨브롤리주맙(MK-3475)으로 치료를 받는 경우 모유 수유를 중단해야 합니다.
• STRATUM C: 가임 환자 또는 아이를 낳을 가능성이 있는 환자는 본 연구에서 치료를 받는 동안 및 연구 약물의 마지막 투여 후 6개월 동안 2가지 피임 방법을 사용하거나 외과적으로 불임 상태이거나 이성애 활동을 삼갈 의향이 있어야 합니다.
• STRATUM C: 환자 또는 부모/보호자는 기관 지침에 따라 동의를 이해할 수 있고 적절한 경우 동의를 포함하여 서면 사전 동의 문서에 서명할 의향이 있습니다.

제외 기준:

• 계층 A, B, D 및 E에 대한 제외 기준

• 동시 질병

  • 활동성 자가면역 질환이 있거나 자가면역 질환/증후군의 병력이 있는 환자(다음 제외)

    • 백반증 또는 천식/아토피 해소 환자
    • 호르몬 대체에 안정적인 갑상선기능저하증 또는 쇼그렌 증후군 환자
  • 폐렴 또는 중대한 간질성 폐 질환의 병력 또는 진행 중 참고: 여기에는 스테로이드 사용이 필요한 비감염성 폐렴이 포함됩니다.
  • 임상적으로 유의미한 관련 없는 전신 질환(심각한 감염 또는 유의한 심장, 폐, 간 또는 기타 장기 기능 장애)이 있는 환자로서 연구자의 의견으로는 프로토콜 요법을 견딜 수 있는 환자의 능력을 손상시키거나 독성에 대한 추가적인 위험에 처하게 하거나 연구 절차 또는 결과를 방해
  • 현재 다른 악성 종양이 있는 환자
  • CMMRD 및 린치 증후군 환자를 포함하여 알려진 과돌연변이 뇌종양 환자는 Strata A, B, D 및 E에 등록할 수 없습니다.
  • 고형 장기 이식을 받은 환자
• 이미징에서 부피가 큰 종양이 있는 환자는 부적격입니다. 치료 의사는 우려 사항이 있는 경우 연구 의장에게 연락하여 이러한 자격 기준의 충족을 확인하기 위한 신속한 중앙 영상 검토를 요청하도록 권장됩니다.

대량 종양은 다음과 같이 정의됩니다.

• 임상적으로 유의미한 비골 탈출증 또는 정중선 이동의 증거가 있는 종양
• T2/유체 감쇠 반전 회복(FLAIR)에서 1차원에서 > 5cm 직경의 종양
• 현장 조사관의 의견에 따르면 뇌 또는 척추에 상당한 종괴 영향을 보이는 종양
• 다발성/전이성 질환:

참고: 단일 FLAIR 이상에서 여러 초점 강화가 허용되며 대상을 제외하지 않습니다.

• 다발성 실질 질환 환자는 부적격

• 연수막 전이성 질환이 있는 환자는 적격입니다. 여기에는 원발성 병변과는 별개이지만 경실질 확산보다는 연수막 확산과 일치하는 방사선학적 모양을 갖는 질병이 포함됩니다.

  • Strata B, D 및 E - 종양이 뇌간을 포함하는 중요한 요소가 있거나 상당한 제4뇌실 압박이 있는 환자는 부적격입니다.

    • 다른 항암 또는 연구 약물 치료를 받고 있는 환자는 자격이 없습니다.
    • 활성 B형 간염 또는 C형 간염 감염이 알려진 환자는 자격이 없습니다. 환자는 B형 간염 표면 항원 및 C형 간염(항-C형 간염 바이러스[HCV] 항체 또는 간염[Hep] C RNA-질적)의 존재에 대한 음성 검사의 증거를 문서화해야 합니다.
    • 생백신의 마지막 예방접종을 받은 환자 = 등록 전 30일 미만인 환자는 자격이 없습니다. 생백신의 예는 홍역, 볼거리, 풍진, 수두, 황열병, 광견병, BCG(Bacillus Calmette-Guerin) 및 장티푸스(경구) 백신; 주사용 계절 인플루엔자 백신은 일반적으로 사멸 바이러스 백신이며 허용됩니다. 그러나 비강내 인플루엔자 백신(예: Flu-Mist)는 약독화 생백신이며, 생백신에 대한 타임라인을 충족해야 합니다.
    • 단클론항체에 대한 중증(>= 3등급) 과민반응 병력이 있는 환자는 부적격
    • 이전에 항-CTLA4, 항-CD137, 항-PD-L1 또는 항-PD-1 개미로 치료를 받은 환자