Pembrolizumab v léčbě mladších pacientů s recidivujícími, progresivními nebo refrakterními gliomy vysokého stupně, difuzními vnitřními pontinovými gliomy, hypermutovanými mozkovými nádory, ependymomem nebo meduloblastomem

Kritéria pro zařazení:

• KRITÉRIA ZAHRNUTÍ PRO STRATY A, B, D A E
• Nádor: pacient musí mít jednu z následujících diagnóz, aby byl způsobilý:

• Stratum A, v současné době uzavřeno pro zařazení: Pacienti musí mít rekurentní, progresivní nebo refrakterní DIPG po radiační terapii s chemoterapií nebo bez ní

  • Histologická diagnostika není vyžadována u pacientů s typickými zobrazovacími nálezy DIPG (definovanými jako pacienti s difuzní expanzivní hmotou uprostřed a zahrnující alespoň 2/3 pons); pacienti s nádory mozkového kmene, kteří podstoupili biopsii s diagnózou gliomu vysokého stupně nebo difuzního infiltrujícího gliomu, jsou také způsobilí
• Vrstva B: Pacienti musí mít histologicky potvrzenou diagnózu non-brainstemového gliomu vysokého stupně (NB-HGG), který je recidivující, progresivní nebo refrakterní po terapii zahrnující radioterapii; primární onemocnění páteře je způsobilé
• Stratum D: Pacienti musí mít histologicky potvrzenou diagnózu ependymomu, který je recidivující, progresivní nebo refrakterní po terapii, která zahrnovala radioterapii
• Stratum E: Pacienti musí mít histologicky potvrzenou diagnózu meduloblastomu, který je recidivující, progresivní nebo refrakterní po terapii, která zahrnovala radioterapii

• Pacienti musí mít k dispozici adekvátní nádorový materiál zalitý ve formalínu fixovaném v parafínu (FFPE) před zahájením studie pro použití v biologických studiích, mutační analýze a sekvenování širokého genomu pro každou vrstvu

  • Pacienti s DIPG, kteří mají k dispozici tkáň, jsou požádáni, aby předložili podobnou tkáň jako pacienti v jiných vrstvách; to však není vyžadováno pro způsobilost
• Všichni jedinci musí mít měřitelné onemocnění ve 2-rozměrech na MRI skenu mozku; onemocnění by mělo být důsledně měřeno se dvěma největšími kolmými rozměry
• Pacientovi musí být v době registrace během bezpečnostní části >= 1, ale =< 18 let. Pacienti < 22 mohou být zařazeni během části studie zaměřené na účinnost.
• Pacienti museli před vstupem do této studie podstoupit předchozí radiační terapii a/nebo chemoterapii a museli se zotavit z akutní toxicity související s léčbou (definované jako =< stupeň 1, pokud nejsou definovány v kritériích způsobilosti) veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie; neexistuje žádný horní limit pro počet předchozích terapií, které jsou povoleny
• Pacienti musí dostat svou poslední dávku známé myelosupresivní protinádorové léčby alespoň tři (3) týdny před zařazením do studie nebo alespoň šest (6) týdnů, pokud předcházeli nitrosomočovinám

• Biologické nebo výzkumné činidlo (antineoplastikum): Pacient musí dostat svou poslední dávku zkoumaného nebo biologického činidla >= 7 dní před zařazením do studie

  • U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází; doba trvání musí být projednána a schválena vedoucím studie
• Léčba monoklonálními protilátkami a/nebo látkami s prodlouženým poločasem: Pacient se musí zotavit z jakékoli akutní toxicity potenciálně související s látkou a dostat poslední dávku látky >= 28 dní před zařazením do studie
• Pacient musí mít ukončenou imunoterapii (např. nádorové vakcíny, onkolytické viry atd.) alespoň 42 dní před zařazením

• Pacienti museli mít poslední zlomek:

  • Kraniospinální ozařování >= 3 měsíce před zařazením
  • Jiné podstatné ozáření kostní dřeně >= 6 týdnů před zařazením
  • Lokální paliativní radiační terapie (XRT) (malý port) >= 2 týdny
• Před zařazením musí být pacient >= 12 týdnů od autologní transplantace kostní dřeně/kmenových buněk
• Pacienti se musí plně zotavit ze všech akutních účinků předchozího chirurgického zákroku
• Pro tuto studii jsou způsobilí muži i ženy všech ras a etnických skupin
• Pacienti s neurologickým deficitem by měli mít deficity, které jsou zcela stabilní minimálně 1 týden (7 dní) před zařazením
• Karnofského výkonnostní škála (KPS pro věk > 16 let) nebo Lanského výkonnostní skóre (LPS pro =< 16 let) hodnocené do dvou týdnů od zápisu musí být >= 70; pacienti, kteří nejsou schopni chodit kvůli neurologickým deficitům, ale kteří jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu
• Absolutní počet neutrofilů >= 1000 buněk/ul
• Krevní destičky >= 75 000 buněk/ul (nepodporováno, definováno jako žádná transfuze destiček do 7 dnů)
• Hemoglobin >= 8 g/dl (může dostávat transfuze)
• Celkový bilirubin = < 1,5násobek ústavní horní hranice normálu (ULN)
• Alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x institucionální horní hranice normálu
• Albumin >= 2 g/dl

• Sérový kreatinin na základě věku/pohlaví, jak je uvedeno níže; pacienti, kteří nesplňují níže uvedená kritéria, ale mají 24hodinovou clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace (GFR) (radioizotop nebo iotalamát) >= 70 ml/min/1,73 m^2 jsou způsobilé

  • Věk: 1 až < 2 roky; maximální sérový kreatinin (mg/dl): 0,6 (muži); 0,6 (samice)
  • Věk: 2 až < 6 let; maximální sérový kreatinin (mg/dl): 0,8 (muži); 0,8 (žena)
  • Věk: 6 až < 10 let; maximální sérový kreatinin (mg/dl): 1 (muži); 1 (žena)
  • Věk: 10 až < 13 let; maximální sérový kreatinin (mg/dl): 1,2 (muži); 1.2 (žena)
  • Věk: 13 až < 16 let; maximální sérový kreatinin (mg/dl): 1,5 (muži); 1.4 (žena)
  • Věk: >= 16 let; maximální sérový kreatinin (mg/dl): 1,7 (muži); 1.4 (žena)
• Pulzní oxymetrie > 93 % na vzduchu v místnosti a bez známek klidové dušnosti
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců
• Pacientům musí být alespoň 1 týden před registrací vysazeny všechny růstové faktory tvořící kolonie (např. filgrastim, sargramostim, erytropoetin); U dlouhodobě působících přípravků musí uplynout 2 týdny
• Pacienti musí být ochotni používat krátké kúry (nejméně 72 hodin) steroidů podle pokynů pro potenciální zánětlivé vedlejší účinky terapie, pokud to doporučí jejich ošetřující lékař.
• Ženy ve fertilním věku nesmějí být těhotné nebo kojit; pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku; pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test; těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože pembrolizumab (MK-3475) je látka s potenciálem teratogenních účinků; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky pembrolizumabem (MK-3475), kojení by mělo být přerušeno, pokud má být matka léčena pembrolizumabem (MK-3475)
• Pacienti ve fertilním věku nebo v potenciálu být otcem dítěte musí být ochotni používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity během léčby v této studii a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku
• Pacient nebo rodič/opatrovník je schopen porozumět souhlasu a je ochoten podepsat písemný informovaný souhlas, včetně souhlasu, je-li to vhodné, v souladu s institucionálními směrnicemi

• STRATUM C: Diagnostika hypermutovaných mozkových nádorů Pacienti s mozkovými nádory a zvýšenou nádorovou mutační zátěží podle stanovení

  • Potvrzená diagnóza syndromu CMMRD sekvenováním zárodečných genů certifikovaným zákonem Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) NEBO
  • Potvrzení vysoké mutační zátěže sekvenováním celého genomu/exomu provedeného v laboratoři certifikované CLIA a/nebo použitím sekvenčního panelu nové generace Foundation One nebo jiné cílené sekvenační laboratoře schválené CLIA s veřejně dostupnými korelacemi mezi počtem mutací nalezených v panelu a mutace na megabázi a/nebo genom; pro účely protokolu bude vysoká mutační zátěž definována jako alespoň 180 nesynonymních mutací kódující oblasti sekvenováním celého exomu/genomu (výrazně nad dvěma standardními odchylkami počtu středních podobných mutací popsaných u pediatrických karcinomů CNS) A/NEBO a vysoká zátěž nádorovými mutacemi (TMB) nebo střední TMB na základě parametrů hlášení panelu; Parametry TMB poskytnuté pro zprávy Foundation One jsou vysoké zatížení nádorovými mutacemi >= 20 mutací na megabázi nebo střední TMB je mezi 6 až 19 mutacemi na megabázi NEBO

  • Potvrzená diagnóza Lynchova syndromu sekvenováním zárodečných genů s certifikací CLIA; pacienti s Lynchovým syndromem nebudou zahrnuti do primárního cíle, pokud nebude stanoveno, že jejich nádory mají minimální počet mutací popsaný výše, ale přesto budou způsobilí pro tuto studii

    • Nádory nízkého stupně u pacientů s CMMRD nebo Lynchovým syndromem nemusí pro zařazení do studie dosáhnout prahu 100 mutací

• STRATUM C: Pacienti musí mít histologicky potvrzený primární mozkový nádor, který je recidivující, progresivní nebo refrakterní; kritéria pro zařazení zahrnují všechny typy mozkových nádorů (např. gliomy, embryonální nádory nebo jakýkoli jiný typ nádoru mozku, pokud jsou splněna další kritéria způsobilosti;

  • Pacienti s gliomy vysokého stupně jsou způsobilí pro tuto klinickou studii nejméně 2 týdny po dokončení radioterapie nezávisle na progresi/recidivě nádoru, pokud nejsou zařazeni do žádné jiné terapeutické klinické studie a existuje makroskopická reziduální nemoc
  • Pacienti s dalšími souběžnými nádory souvisejícími se syndromem CMMRD, včetně gastrointestinálních polypů/adenomů a karcinomů, lymfomů a leukémií, budou způsobilí, pokud nevyžadují protinádorovou léčbu zaměřenou proti těmto jiným nádorům a splňují všechna ostatní kritéria způsobilosti.
• STRATUM C: Pacienti musí mít k dispozici adekvátní nádorový materiál FFPE před zkouškou a být ochotni poskytnout vzorek krve pro použití ve studiích sekvenování širokého genomu; zatímco tkáň je nutná pro sekvenování vzorků nádoru a zárodečné linie v celém genomu, pacienti budou považováni za způsobilé pro studii s minimálně přibližně 10 nebarvenými sklíčky pro plánovanou analýzu
• STRATUM C: Subjekty musí mít měřitelné onemocnění ve 2 dimenzích na MRI skenu mozku a/nebo páteře s výjimkou povolenou pro neprogresivní HGG; onemocnění by mělo být důsledně měřeno se dvěma největšími kolmými rozměry

• STRATUM C: Pacienti musí podstoupit předchozí radioterapii a/nebo chemoterapii s následujícími výjimkami:

  • Pacienti se sekundárním karcinomem CNS po předchozím zdravotním problému/malignitě, kteří nemohou dostat plnou dávku radioterapie (> 50 Gy), pokud splňují všechna ostatní kritéria způsobilosti
  • Pacienti s progresivními gliomy nízkého stupně a CMMRD nebo Lynchovým syndromem Pacienti se musí před vstupem do této studie zotavit z akutní toxicity související s léčbou (definované jako =< stupeň 1, pokud nejsou definovány v kritériích způsobilosti) všech předchozích chemoterapií, imunoterapie nebo radioterapie; neexistuje žádný horní limit pro počet předchozích terapií, které jsou povoleny
• STRATUM C: Pacientovi by v době zápisu mělo být < 30 let
• STRATUM C: Pacienti musí dostat svou poslední dávku známé myelosupresivní protinádorové léčby alespoň tři (3) týdny před zařazením do studie nebo alespoň šest (6) týdnů, pokud předcházeli nitrosomočovinám

• STRATUM C: Pacient musel dostat svou poslední dávku zkoumané nebo biologické látky >= 7 dní před zařazením do studie

  • U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází; doba trvání musí být projednána a schválena vedoucím studie
• STRATUM C: Léčba monoklonálními protilátkami a/nebo přípravky s prodlouženým poločasem: Pacient se musí zotavit z jakékoli akutní toxicity potenciálně související s látkou a dostat svou poslední dávku látky >= 28 dní před zařazením do studie
• STRATUM C: Pacient musí mít ukončenou imunoterapii (např. nádorové vakcíny, onkolytické viry atd.) alespoň 42 dní před zařazením

• STRATUM C: Pacienti museli mít poslední část:

  • Kraniospinální ozařování >= 3 měsíce před zařazením
  • Jiné podstatné ozáření kostní dřeně >= 6 týdnů před zařazením
  • Lokální paliativní radiační terapie (XRT) (malý port) >= 2 týdny

• STRATUM C: Pacient musí být:

  • >= 12 týdnů od autologní transplantace kostní dřeně/kmenových buněk před zařazením
  • >= 5 let od alogenní transplantace kostní dřeně před zařazením do studie bez známek aktivní reakce štěpu proti hostiteli (vs.)
• STRATUM C: Pacienti se musí plně zotavit ze všech akutních účinků předchozího chirurgického zákroku
• STRATUM C: Všechny rasy a etnické skupiny jsou způsobilé pro tuto studii
• STRATUM C: Pacienti s neurologickým deficitem by měli mít deficity, které jsou zcela stabilní minimálně 1 týden (7 dní) před zařazením
• STRATUM C: Karnofského výkonnostní škála (KPS pro věk > 16 let) nebo Lansky výkonnostní skóre (LPS pro =< 16 let) hodnocené do dvou týdnů od zápisu musí být >= 60; pacienti, kteří nejsou schopni chodit kvůli neurologickým deficitům, ale kteří jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu
• STRATUM C: Absolutní počet neutrofilů >= 1000 buněk/ul
• STRATUM C: Trombocyty >= 75 000 buněk/ul (nepodporováno, definováno jako žádná transfuze krevních destiček do 7 dnů)
• STRATUM C: Hemoglobin >= 8 g/dl (může dostávat transfuze)
• STRATUM C: Celkový bilirubin =< 1,5násobek ústavní horní hranice normálu (ULN)
• STRATUM C: ALT (SGPT) =< 3 x ústavní horní hranice normálu
• STRATUM C: Albumin >= 2 g/dl

• STRATUM C: Sérový kreatinin na základě věku/pohlaví, jak je uvedeno níže; pacienti, kteří nesplňují níže uvedená kritéria, ale mají 24hodinovou clearance kreatininu nebo GFR (radioizotop nebo iotalamát) >= 70 ml/min/1,73 m^2 jsou způsobilé

  • Věk: 1 až < 2 roky; maximální sérový kreatinin (mg/dl): 0,6 (muži); 0,6 (samice)
  • Věk: 2 až < 6 let; maximální sérový kreatinin (mg/dl): 0,8 (muži); 0,8 (žena)
  • Věk: 6 až < 10 let; maximální sérový kreatinin (mg/dl): 1 (muži); 1 (žena)
  • Věk: 10 až < 13 let; maximální sérový kreatinin (mg/dl): 1,2 (muži); 1.2 (žena)
  • Věk: 13 až < 16 let; maximální sérový kreatinin (mg/dl): 1,5 (muži); 1.4 (žena)
  • Věk: >= 16 let; maximální sérový kreatinin (mg/dl): 1,7 (muži); 1.4 (žena)
• STRATUM C: Pulzní oxymetrie > 93 % na vzduchu v místnosti a bez známek dušnosti v klidu
• STRATUM C: Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní HIV na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců
• STRATUM C: Pacienti musí vynechat všechny růstové faktory tvořící kolonie alespoň 1 týden před registrací (tj. filgrastim; sargramostim; erytropoetin); U dlouhodobě působících přípravků musí uplynout 2 týdny
• STRATUM C: Pacienti musí být ochotni používat krátké kúry (alespoň 72 hodin) steroidů podle pokynů pro potenciální zánětlivé vedlejší účinky terapie, pokud to doporučí jejich ošetřující lékař
• STRATUM C: Subjekty ve fertilním věku nesmějí být těhotné nebo kojit; pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku; pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test; těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože pembrolizumab (MK-3475) je látka s potenciálem teratogenních účinků; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky pembrolizumabem (MK-3475), kojení by mělo být přerušeno, pokud má být matka léčena pembrolizumabem (MK-3475)
• STRATUM C: Pacientky ve fertilním věku nebo v potenciálu být otcem dětí musí být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity během léčby v této studii a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku
• STRATUM C: Pacient nebo rodič/opatrovník je schopen porozumět souhlasu a je ochoten podepsat písemný informovaný souhlas, včetně souhlasu, je-li to vhodné, v souladu s institucionálními směrnicemi.

Kritéria vyloučení:

• KRITÉRIA VYLOUČENÍ PRO STRATY A, B, D A E

• Souběžná nemoc

  • Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo zdokumentovanou anamnézou autoimunitního onemocnění/syndromu, který vyžaduje pokračující podávání systémových steroidů nebo systémových imunosupresiv, s výjimkou

    • Pacienti s vitiligem nebo vyřešeným astmatem/atopií
    • Pacienti s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjogrenův syndrom
  • Anamnéza nebo probíhající pneumonitida nebo významné intersticiální plicní onemocnění Poznámka: To by zahrnovalo neinfekční pneumonitidu, která vyžadovala použití steroidů
  • Pacienti s jakýmkoli klinicky významným nesouvisejícím systémovým onemocněním (závažné infekce nebo závažná srdeční, plicní, jaterní nebo jiná orgánová dysfunkce), která by podle názoru zkoušejícího ohrozila pacientovu schopnost tolerovat protokolární terapii, vystavila je dalšímu riziku toxicity nebo by zasahovat do studijních postupů nebo výsledků
  • Pacienti s jinými aktuálními malignitami
  • Pacienti se známými hypermutovanými mozkovými nádory, včetně pacientů s CMMRD a Lynchovým syndromem, nejsou způsobilí pro zařazení do Strata A, B, D a E
  • Pacienti, kteří podstoupili transplantaci pevného orgánu
• Pacienti s objemným nádorem na zobrazení nejsou způsobilí; ošetřujícím lékařům se doporučuje, aby v případě obav kontaktovali vedoucího studie a požádali o rychlou centrální zobrazovací kontrolu k potvrzení splnění těchto kritérií způsobilosti

Hromadný nádor je definován jako:

• Nádor s průkazem klinicky významné uncal herniace nebo posunu střední čáry
• Nádor o průměru > 5 cm v jednom rozměru na T2/fluidně atenuované inverzní zotavení (FLAIR)
• Nádor, který podle názoru výzkumníka místa vykazuje významný hromadný účinek buď v mozku nebo páteři
• Multifokální/metastatické onemocnění:

Poznámka: Více ohnisek vylepšení v jedné abnormalitě FLAIR je přípustné a nevylučuje subjekt

• Pacienti s multifokálním onemocněním parenchymu nejsou vhodní

• Vhodné jsou pacienti s leptomeningeálním metastatickým onemocněním; to zahrnuje onemocnění, které je oddělené od primární léze, ale které má radiografický vzhled odpovídající leptomeningeálnímu šíření, spíše než pravděpodobnému transparenchymálnímu šíření

  • Strata B, D a E – pacienti, jejichž nádor má významnou složku zahrnující mozkový kmen nebo s významnou kompresí čtvrté komory, nejsou způsobilí

    • Pacienti, kteří dostávají jinou protirakovinnou nebo hodnocenou lékovou terapii, nejsou způsobilí
    • Pacienti, kteří mají známou aktivní infekci hepatitidy B nebo hepatitidy C, nejsou způsobilí; pacient musí mít zdokumentovaný důkaz o negativních testech na přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B a hepatitidy C (protilátka proti viru hepatitidy C [HCV] NEBO kvalitativní RNA hepatitidy [Hep] C)
    • Pacienti, kteří dostali poslední očkování živou vakcínou =< 30 dnů před zařazením, nejsou způsobilí; příklady živých vakcín zahrnují, aniž by byl výčet omezující, následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice, žlutá zimnice, vzteklina, bacil Calmette-Guerin (BCG) a vakcína proti tyfu (orální); vakcíny proti sezónní chřipce pro injekční podání jsou obecně vakcíny s usmrceným virem a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist) jsou živé atenuované vakcíny a pro živou vakcínu musí splňovat časový harmonogram
    • Pacienti se závažnou (>= stupeň 3) hypersenzitivní reakcí na monoklonální protilátku nejsou vhodní
    • Pacienti, kteří dříve dostávali léčbu anti-CTLA4, anti-CD137, anti-PD-L1 nebo anti-PD-1