Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Tillsatsen av klorokin till kemoradiation för glioblastom (CHLOROBRAIN)

22 januari 2020 uppdaterad av: Maastricht Radiation Oncology

En fas I-studie för tillsats av klorokin, en autofagihämmare, till samtidig kemoradiation för nydiagnostiserat glioblastom

Patienter med glioblastom (GBM) har en dålig prognos med en medianöverlevnad på 14,6 månader efter maximal behandling med resektion och kemoradiation. Sedan den pivotala studien som utvärderade effekten av temozolomid (TMZ) har den totala överlevnaden inte ökat.

Behandling av GBM-xenotransplantat in vivo med klorokin (CQ), ett antimalariamedel, har visat sig minska den hypoxiska fraktionen och sensibilisera tumörer för strålning. Amplifiering eller mutation av epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) observeras regelbundet GBM och tros vara en stor bidragande orsak till radioresistens. Den vanligaste EGFR-mutationen i GBM (EGFRvIII) finns hos 50-60 % av patienterna vars tumör visar amplifiering av EGFR. EGFR ger celler en överlevnadsfördel genom autofagi när de utsätts för påfrestningar som hypoxi och näringssvält. Denna effekt är ännu mer uttalad i EGFRvIII-överuttryckande tumörer. Tidigare har den potentiella effekten CQ påvisats i en liten randomiserad kontrollerad studie i GBM behandlad med strålbehandling och karmustin, som visade en trend mot ökad total överlevnad. Eftersom de intracellulära effekterna av klorokin är dosberoende måste den maximalt tolererade dosen för CQ i kombination med samtidig strålbehandling med daglig temozolomid fastställas.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Denna prövning har utformats som en öppen märkning, fas I-studie med enkelcenterkombination. Det primära syftet är att bestämma den maximala tolererade dosen (MTD) för klorokin (CQ) i kombination med samtidig strålbehandling med daglig temozolomid hos patienter med en nydiagnostiserad GBM.

Berättigade patienter kommer att få strålbehandling och kemoterapi enligt standardprotokoll för nydiagnostiserad GBM. Denna består av 33 dagliga fraktioner om 1,8 Gy till tumören och omgivande marginal i kombination med TMZ 75 mg/m² per os dagligen (po qd) och sex adjuvanscykler av TMZ 150 - 200 mg/m² po qd. Behandlingen kommer att kombineras med dagligt intag av eskalerande doser av klorokin. Klorokin kommer att börja med veckan före start av strålbehandling och avslutas den sista dagen av strålbehandling.

Hastigheten för patientens inträde och eskalering till nästa dosnivå beror på bedömning av säkerhetsprofilen för patienter som tagits in på den tidigare dosnivån. Toxiciteten kommer att utvärderas enligt NCI:s gemensamma terminologikriterier för biverkningar (CTCAE), version 4.0.

3 + 3 kohortmetoden används. Minst tre patienter kommer att anges vid varje dosnivå. Alla tre kommer att följas under den samtidiga strålbehandlingen och en 4 veckors observationsperiod innan eskalering till nästa dosnivå.

Startdosen är 200 mg klorokin dagligen. Innan nästa högre dosnivå öppnas kommer alla toxiska effekter vid föregående dosnivå att ses över och expansion eller upptrappning kommer att genomföras efter behov

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

13

Fas

  • Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Nederländerna
      • Maastricht, Nederländerna, 6202 AZ
        • Maastricht Radiation Oncology

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

16 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Histologiskt bekräftat grad IV supratentoriellt astrocytom (glioblastoma multiforme)
  • Tumörvävnad tillgänglig för histopatologisk analys (MGMT, EGFRvIII)
  • Diagnos måste ha ställts genom biopsi eller resektion ≤ 3 månader före studiestart
  • 18 år eller äldre
  • Karnofsky prestandastatus ≥ 70
  • Absolut neutrofilantal minst 1,5 x 109/L och trombocyter minst 100 x 109/L
  • Tillräcklig njurfunktion
  • Tillräcklig leverfunktion
  • frånvaro av något psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat.
  • Kvinnor måste ha negativa resultat för utförda graviditetstester
  • Ingen amning.
  • Om man är måste patienten vara kirurgiskt steril eller utöva en preventivmetod

Exklusions kriterier:

  • Tidigare strålbehandling
  • Tidigare kemoterapi
  • Nyligen (< 3 månader) allvarlig hjärtsjukdom (NYHA klass >1) (kongestiv hjärtsvikt, infarkt)
  • Hjärtarytmi i anamnesen (multifokala prematurkammarsammandragningar, okontrollerat förmaksflimmer, bigeminy, trigeminy, ventrikulär takykardi) som är symptomatisk och kräver behandling (CTC AE 4.0), eller asymtomatisk ihållande ventrikulär takykardi. Asymptomatiskt förmaksflimmer kontrollerat med medicinering är tillåtet.
  • Hjärtledningsstörningar eller medicinering som kan orsaka dem
  • Behandling med prövningsläkemedel 4 veckor före eller under denna studie

  • Om patienten har kliniskt signifikanta och okontrollerade allvarliga medicinska tillstånd inklusive men inte begränsat till:

    • okontrollerat illamående/kräkningar/diarré:
    • aktiv okontrollerad infektion, inklusive HIV och hepatit (HBV, HCV)
    • psykiatrisk sjukdom/social situation som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
    • alla medicinska tillstånd, enligt studiens utredare, utsätter försökspersonen för en oacceptabelt hög risk för toxicitet.
  • Försökspersonen har haft en annan aktiv malignitet under de senaste 3 åren förutom eventuell cancer in situ som huvudforskaren anser vara botad.
  • Kronisk systemisk immunterapi (med undantag för kortikosteroider)
  • Samtidigt cytokrom P450 enzyminducerande antikonvulsiva läkemedel (t.ex. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon eller oxkarbazepin)
  • Känd glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist
  • Psoriasis eller porfyri
  • Känd överkänslighet mot 4-aminokinolinförening
  • Retinal- eller synfältsförändringar som inte är relaterade till tumörens lokalisering före användning av 4-aminokinolinföreningar

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: N/A
  • Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Strålbehandling/Temozolomid + Klorokin

Berättigade patienter kommer att få strålbehandling och kemoterapi enligt standardprotokoll för nydiagnostiserad GBM.

Klorokin kommer att eskaleras i 3 dosnivåer (200 mg, 400 mg och 600 mg) uppåt med minst 3 och maximalt 6 patienter. Baserat på resultaten från DSMB tillsattes ytterligare en nivå på 300 mg.
Läkemedel: Klorokin
Tre kohorter om 3 patienter kommer att få klorokin i eskalerande doser (3 dosnivåer: 200 mg upp till 600 mg dagligen) under standardbehandling (strålbehandling och temozolomid) för nydiagnostiserat GBM. Extra patienter kan läggas till en kohort vid dosbegränsande toxicitet, vilket resulterar i maximalt 6 patienter per dosnivå. Baserat på resultaten av DSMB tillsattes ytterligare 300 mg.
Strålning: Strålbehandling
Patienterna kommer att få megaspänningsstrålbehandling i en konventionellt fraktionerad regim på 59,4 Gy i 33 fraktioner på 6,5 veckor, med hjälp av modern datorbaserad behandlingsplanering och leveransteknik. Behandlingen bör påbörjas inom 6 veckor efter operationen.
Läkemedel: Temozolomid
Patienterna kommer att ta TMZ 75 mg/m² po qd under strålbehandlingsförloppet sex adjuvanta cykler av TMZ. Efter en 4 veckors paus kommer patienterna att få upp till sex cykler med adjuvant oral TMZ 150 - 200 mg/m² po qd under 5 dagar var 28:e dag. Startdosen är 150 mg/m² per dag. I början av cykel 2 kommer dosen att eskaleras till 200 mg/m2, om CTC icke-hematologisk toxicitet för cykel 1 är grad ≤2 (förutom alopeci, illamående och kräkningar), är det absoluta antalet neutrofiler ≥1,5 x 109/ L och trombocytantalet ≥ 100 x 109/L.
Andra namn:
  • Temodal

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Toxicitet (CTC AE 4.0
Tidsram: upp till 2,5 år
Bestämning av MTD för klorokin som radiosensibilisator
upp till 2,5 år

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Farmakokinetiken för klorokin, desetylklorokin, bisdesetylklorokin. Profilparametrar kommer att inkludera dalnivå (Cmin), AUC och eliminationshalveringstid.
Tidsram: upp till 2 år
Farmakokinetisk provtagning kommer att göras i början av vecka 1 och vecka 2 för att fastställa interpatientvariabilitet och steady state och i slutet av strålbehandling/TMZ/CQ och före start av adjuvant temozolomid för att bestämma tiden för att eliminera CQ från kropp.
upp till 2 år
Närvaro av autofaga markörer (LC3 och autofagiska vesiklar)
Tidsram: upp till 2 år
Utvärdering av autofagiska markörer kommer att göras vid baslinjen, 2 veckor och i slutet av klorokinbehandling
upp till 2 år
Utvärdering av EGFRvIII-status i histopatologiskt material
Tidsram: upp till 2 år
Under biopsi eller tumörresektion kommer en liten bit vävnad att samlas in för att utvärdera EGFRvIII-status
upp till 2 år

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Maastricht Radiation Oncology

Utredare

  • Huvudutredare: Dirk De Ruysscher, prof., Maastro Clinic, The Netherlands

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

1 augusti 2016

Primärt slutförande (Faktisk)

17 januari 2019

Avslutad studie (Faktisk)

30 juli 2019

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

12 februari 2015

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

27 februari 2015

Första postat (Uppskatta)

4 mars 2015

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

23 januari 2020

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

22 januari 2020

Senast verifierad

1 januari 2020

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • CHLOROBRAIN

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Kliniska prövningar på Glioblastoma Multiforme

Sök liknande försök

Sponsorer och medarbetare

Medicinska tillstånd

Läkemedelsinterventioner

CROs by country

CROs in Morocco

Betingelser

Sällsynta sjukdomar

Läkemedelsinterventioner

Kosttillskott

Sponsor / medarbetare

Platser

3
Prenumerera