Effekter av transdermalt testosteron och/eller månatligt vitamin D på fallrisk hos äldre med hypogonadala (T&D)

Bakgrund:

En av utmaningarna med demografiska förändringar är den enorma personliga och ekonomiska bördan av fall och deras konsekvenser i den äldre befolkningen. Trettio procent av vuxna 65 år eller äldre och 40 - 50 % av dem som är 80 år eller äldre faller en gång per år. Allvarliga skador uppstår i 10 - 15% av fallen, vilket resulterar i frakturer i 5% och en höftfraktur i 1-2% av fallen. Som en oberoende bestämningsfaktor för funktionsnedgång leder fall till 40 % av alla inläggningar på vårdhem.

Flera studier har uppskattat förekomsten av låga testosteronnivåer (hypogonadism) hos äldre män till cirka 20 % vid 60 års ålder. Denna andel ökade i Baltimore Longitudinal Study of Aging för varje decennium (30 % vid 70 års ålder och 50 % vid 80 års ålder). Låga testosteronnivåer är förknippade med minskad styrka, försämrad fysisk prestation och en ökad risk för fall, och därför kan lågt testosteron bidra till skörhetssyndromet hos äldre män. Aktuella studier har fokuserat på friska, samhällsboende män med hög funktionsnivå. Vår rättegång syftar till att registrera äldre män som riskerar att förlora sin autonomi. Vidare, i denna population och även relevant för muskelhälsa och fallande är den höga förekomsten av vitamin D-brist.

Dosmotiv:

Utredarna valde 75 mg testosteron/dag som den minimalt tillräckliga dosen för att flytta över 90 % av deltagarna till totala testosteronnivåer på minst 16,86 nmol/l (nedre delen av den tredje kvartilen i pilotförsöket där fallminskningen var signifikant -- Bischoff -Ferrari et al.; Osteoporosis International 2008). Dessutom har denna dos valts för sin kardiovaskulära säkerhet som sammanfattas i en 2013 granskning.

Utredarna valde 24000 IE/månad av vitamin D (motsvarande 800 IE vitamin D per dag) som den nuvarande rekommenderade dosen för vitamin D och dess bevis för fallminskning. För att tillåta standarden på vården och med tanke på att 50 % av deltagarna inte kommer att randomiseras till D-vitamintillskott - alla deltagare får ta 800 IE D-vitamin per dag utöver studiemedicinen.

Randomisering:

Deltagarna kommer att randomiseras vid det kliniska baslinjebesöket med hjälp av en datorbaserad randomiseringsprocedur. Villiga och kvalificerade deltagare kommer att randomiseras till en av de fyra behandlingsgrupperna stratifierade efter ålder (2 grupper: 75 - 79 och 80+). Inom varje stratum kommer behandlingsuppdrag att genereras i block om 8 individer, med 2 individer i var och en av de 4 behandlingsgrupperna.

Bländande:

Studieläkemedel kommer att märkas med en unik randomiseringskod hos respektive företag. Koderna kommer att vara otillgängliga tills datamängden har frysts och studien är avblindad. Alla studiepaket kommer att se identiska ut, förutom randomiseringskoderna på etiketterna.

Uppföljning:

Uppföljningen är 12 månader med 3 kliniska (Baslinje, 6 och 12 månader) och 4 (2, 4, 8 och 10 månader) telefonsamtalsbesök.

Bestämning av provstorlek:

Urvalsstorleken på 168 seniora deltagare valdes för att ha tillräcklig kraft för den primära endpointen (odds att falla) och effekten av testosteronbehandling. Under dessa antaganden och förutsatt en additiv effekt av de 2 interventionerna (testosteron och vitamin D), som förväntat av utredarnas pilotstudie, har de 89 % effekt för det primära effektmåttet "antal deltagare som upprätthåller minst 1 fall". Denna beräkning antar att skillnaden i andel fallare är -0,24 (specifikt 0,38 mot 0,62 - baserat på utredarnas pilotstudie). Om 17 % av deltagarna inte skulle bidra med någon data (totalt n = 140), skulle utredarna fortfarande ha 82 % makt att upptäcka denna skillnad.

Fallfrekvens: under samma antaganden, och med den föreslagna urvalsstorleken 84 och 84 för de två grupperna, kommer studien att ha en styrka på minst 90,6 % för att ge ett statistiskt signifikant resultat för fallfrekvensen. Denna beräkning antar att medelskillnaden i fallhastighet är -1,0 (motsvarande medelvärde på 0,9 mot 1,9) och den gemensamma standardavvikelsen inom gruppen är 2,0 (baserat på uppskattningar av standardavvikelse på 2,2 och 1,7).

Planerade analyser:

Primär analys kommer att genomföras enligt principen Intention to Treat (ITT). Varje studiedeltagare som randomiserades och fick studiebehandlingspaketet vid det kliniska studiebesöket kommer att ingå i den primära analyspopulationen. Utöver de primära ITT-analyserna kommer samma data att analyseras hos deltagare som visat acceptabel efterlevnad av studieprotokollet. Analyserna per protokoll kommer att behandlas som känslighetsanalyser. Analyspopulationen per protokoll kommer att inkludera de deltagare som: Deltog i minst 1 av de 2 uppföljande kliniska besöken; Deltog i minst 2 av de 4 uppföljande telefonsamtalen; Tog minst 80 % av studiemedicinen(erna) som bekräftats av antalet använda flaskor för drickslösning och antalet och vikten av använda transdermala gelbehållare; tog inte ytterligare vitamin D- och kalciumtillskott i doser som översteg de som föreskrivs av uteslutningskriterierna.

Alla bedömningar av behandlingseffekter i effektanalyserna kommer att baseras på intention-to-treat-principen. Alla endpointvariabler kommer att sammanfattas efter behandlingsgrupp. N, medelvärde, standardavvikelse, minimum och maximum kommer att sammanfatta kontinuerliga ändpunktsvariabler och antal och procent kommer att sammanfatta kategoriska ändpunktsvariabler. Alla endpoints kommer att testas på 2-sidig vid 5 % signifikansnivå (α = 0,05, 2-sidig). Två typer av modeller kommer att köras för varje analys. Minimalt justerade modeller kommer att inkludera ålder, body mass index och baseline serumnivåer av totalt testosteron och 25-hydroxivitamin D; helt justerade modeller, utöver parametrarna som ingår i de minimalt justerade modellerna, kommer också att inkludera antal komorbiditeter, kognitiv funktion och ytterligare potentiella konfounders om baslinjeanalys motiverar deras inkludering. Var och en av modellerna kommer initialt att kontrollera eventuell interaktion mellan studiebehandlingarna. Om ingen sådan interaktion hittas kommer interaktionstermen att tas bort och de förenklade modellerna kommer att användas för att uppskatta separata effekter av studiebehandlingarna.