Effecten van transdermaal testosteron en/of maandelijkse vitamine D op het risico op vallen bij pre-kwetsbare hypogonadale senioren (T&D)

Achtergrond:

Een van de uitdagingen van de demografische verandering is de enorme persoonlijke en economische last van vallen en de gevolgen daarvan voor ouderen. Dertig procent van de volwassenen van 65 jaar of ouder en 40 - 50% van de 80-plussers valt één keer per jaar. Bij 10 tot 15% van de gevallen treden ernstige verwondingen op, met in 5% breuken en in 1 tot 2% een heupfractuur tot gevolg. Als onafhankelijke determinant van functionele achteruitgang leidt vallen tot 40% van alle verpleeghuisopnames.

Verschillende onderzoeken schatten de prevalentie van lage testosteronniveaus (hypogonadisme) bij oudere mannen op ongeveer 20% op 60-jarige leeftijd. Dit aandeel nam in de Baltimore Longitudinal Study of Aging met elk decennium toe (30% op 70-jarige leeftijd en 50% op 80-jarige leeftijd). Lage testosteronniveaus worden in verband gebracht met verminderde kracht, verminderde fysieke prestaties en een verhoogd risico op vallen, en daarom kan een laag testosteron bijdragen aan het kwetsbaarheidssyndroom bij oudere mannen. Huidige studies hebben zich gericht op gezonde, gemeenschapswonende mannen met een hoog functieniveau. Onze proef heeft tot doel pre-kwetsbare oudere mannen in te schrijven die het risico lopen hun autonomie te verliezen. Verder is in deze populatie en ook relevant voor spiergezondheid en vallen de hoge prevalentie van vitamine D-tekort.

Dosisredenering:

De onderzoekers kozen 75 mg testosteron/dag als de minimaal voldoende dosis om meer dan 90% van de deelnemers te verschuiven naar een totale testosteronspiegel van ten minste 16,86 nmol/l (onderkant van het derde kwartiel in de pilot-studie waar valvermindering significant was -- Bischoff -Ferrari et al.; Osteoporose International 2008). Bovendien is deze dosis gekozen vanwege de cardiovasculaire veiligheid, zoals samengevat in een beoordeling uit 2013.

De onderzoekers kozen 24.000 IE/maand vitamine D (overeenkomend met 800 IE vitamine D per dag) als de huidige aanbevolen dosis voor vitamine D en het bewijs voor vermindering van vallen. Om rekening te houden met de zorgstandaard en gezien het feit dat 50% van de deelnemers niet gerandomiseerd wordt naar vitamine D-suppletie, mogen alle deelnemers naast de studiemedicatie 800 IE vitamine D per dag innemen.

Randomisatie:

Deelnemers worden gerandomiseerd tijdens het klinische basisbezoek met behulp van een computergebaseerde randomisatieprocedure. Willende en in aanmerking komende deelnemers worden gerandomiseerd naar een van de vier behandelingsgroepen gestratificeerd naar leeftijd (2 groepen: 75 - 79 en 80+). Binnen elk stratum worden behandelopdrachten gegenereerd in blokken van 8 personen, met 2 personen in elk van de 4 behandelgroepen.

verblindend:

Studiemedicatie wordt gelabeld met een unieke randomisatiecode bij de respectievelijke bedrijven. De codes zijn ontoegankelijk totdat de dataset is bevroren en het onderzoek is gedeblindeerd. Alle studiepakketten zullen er identiek uitzien, behalve de randomisatiecodes op de etiketten.

Opvolgen:

Follow-up is 12 maanden met 3 klinische (baseline, 6 en 12 maanden) en 4 (2, 4, 8 en 10 maanden) telefonische bezoeken.

Bepaling van de steekproefomvang:

De steekproefomvang van 168 oudere deelnemers werd gekozen om voldoende power te hebben voor het primaire eindpunt (valkans) en het effect van testosteronbehandeling. Onder deze veronderstellingen en uitgaande van een additief effect van de 2 interventies (testosteron en vitamine D), zoals verwacht op basis van de pilotstudie van de onderzoekers, hebben ze 89% power voor het primaire eindpunt "aantal deelnemers dat ten minste 1 val doormaakt". Bij deze berekening wordt ervan uitgegaan dat het verschil in aandeel vallers -0,24 is (specifiek 0,38 versus 0,62 - gebaseerd op de pilotstudie van de onderzoekers). Als 17% van de deelnemers geen gegevens zou bijdragen (totaal n = 140), zouden de onderzoekers nog steeds 82% power hebben om dit verschil te detecteren.

Valpercentage: onder dezelfde aannames, en met de voorgestelde steekproefomvang van 84 en 84 voor de twee groepen, zal het onderzoek een power hebben van ten minste 90,6% om een ​​statistisch significant resultaat op te leveren voor het valpercentage. Deze berekening gaat ervan uit dat het gemiddelde verschil in valsnelheid -1,0 is (overeenkomend met gemiddelden van 0,9 versus 1,9) en dat de gemeenschappelijke standaarddeviatie binnen de groep 2,0 is (gebaseerd op standaarddeviatieschattingen van 2,2 en 1,7).

Geplande analyses:

Primaire analyse zal worden uitgevoerd volgens het intention-to-treat-principe (ITT). Elke studiedeelnemer die gerandomiseerd werd en het studiebehandelingspakket ontving tijdens het klinische baselinebezoek, zal deel uitmaken van de primaire analysepopulatie. Naast de primaire ITT-analyses zullen dezelfde gegevens worden geanalyseerd bij deelnemers die blijk hebben gegeven van aanvaardbare naleving van het studieprotocol. De per protocol analyses worden behandeld als gevoeligheidsanalyses. De populatie per protocolanalyse omvat de deelnemers die: ten minste 1 van de 2 klinische follow-upbezoeken hebben bijgewoond; Deelgenomen aan minimaal 2 van de 4 vervolgtelefoontjes; Ten minste 80% van de onderzoeksmedicatie(s) heeft ingenomen, zoals bevestigd door het aantal gebruikte flessen voor drinkoplossing en het aantal en het gewicht van de gebruikte transdermale gelcontainers; nam geen aanvullende vitamine D- en calciumsupplementen in hogere doses dan voorgeschreven door de uitsluitingscriteria.

Alle beoordelingen van behandeleffecten in de werkzaamheidsanalyses zullen gebaseerd zijn op het intent-to-treat-principe. Alle eindpuntvariabelen worden per behandelingsgroep samengevat. N, Gemiddelde, Standaarddeviatie, Minimum en Maximum vatten continue eindpuntvariabelen samen en Aantal en Percentage vatten categorische eindpuntvariabelen samen. Alle eindpunten worden 2-zijdig getest op 5% significantieniveau (α = 0,05, 2-zijdig). Voor elke analyse worden twee soorten modellen uitgevoerd. Minimaal aangepaste modellen omvatten leeftijd, body mass index en baseline serumspiegels van totaal testosteron en 25-hydroxyvitamine D; volledig aangepaste modellen naast de parameters die zijn opgenomen in de minimaal aangepaste modellen, zullen ook het aantal comorbiditeiten, cognitieve functies en aanvullende potentiële confounders bevatten als basisanalyse hun opname rechtvaardigt. Elk van de modellen zal in eerste instantie controleren op mogelijke interactie tussen de onderzoeksbehandelingen. Als een dergelijke interactie niet wordt gevonden, wordt de interactieterm geschrapt en worden de vereenvoudigde modellen gebruikt om afzonderlijke effecten van de onderzoeksbehandelingen te schatten.