Влияние трансдермального тестостерона и/или ежемесячного приема витамина D на риск падения у пожилых людей с пред-хрупким гипогонадизмом (T&D)

Фон:

Одной из проблем демографических изменений является огромное личное и экономическое бремя падений и их последствий для пожилых людей. Тридцать процентов взрослых в возрасте 65 лет и старше и 40-50% лиц в возрасте 80 лет и старше падают один раз в год. Серьезные травмы возникают в 10-15% падений, приводя к переломам в 5% и перелому шейки бедра в 1-2% случаев. Как независимая детерминанта функционального ухудшения, падения приводят к 40% всех госпитализаций в дома престарелых.

По оценкам нескольких исследований, распространенность низкого уровня тестостерона (гипогонадизма) у пожилых мужчин составляет около 20% в возрасте 60 лет. Эта доля увеличивалась в Балтиморском лонгитюдном исследовании старения с каждым десятилетием (30% в возрасте 70 лет и 50% в возрасте 80 лет). Низкий уровень тестостерона связан со снижением силы, ухудшением физической работоспособности и повышенным риском падений, и, таким образом, низкий уровень тестостерона может способствовать развитию синдрома слабости у пожилых мужчин. Текущие исследования были сосредоточены на здоровых мужчинах, живущих в сообществе, с высоким уровнем функциональности. Наше испытание направлено на то, чтобы зачислить пожилых мужчин до слабости, которые рискуют потерять свою автономию. Кроме того, в этой популяции, а также для здоровья мышц и падений, характерна высокая распространенность дефицита витамина D.

Обоснование дозы:

Исследователи выбрали 75 мг тестостерона в день как минимально достаточную дозу для перехода более чем 90% участников к уровню общего тестостерона не менее 16,86 нмоль/л (нижняя граница третьего квартиля в пилотном испытании, где снижение падений было значительным — Бишофф). -Ferrari et al.; Osteoporosis International 2008). Кроме того, эта доза была выбрана из-за ее безопасности для сердечно-сосудистой системы, как указано в обзоре 2013 года.

Исследователи выбрали 24000 МЕ витамина D в месяц (эквивалентно 800 МЕ витамина D в день) в качестве текущей рекомендуемой дозы витамина D и ее доказательства снижения падений. Чтобы учесть стандарт лечения и учитывая, что 50% участников не будут рандомизированы для приема добавок витамина D, всем участникам разрешается принимать 800 МЕ витамина D в день в дополнение к исследуемому лекарству.

Рандомизация:

Участники будут рандомизированы во время базового клинического визита с использованием компьютерной процедуры рандомизации. Желающие и подходящие участники будут рандомизированы в одну из четырех групп лечения, стратифицированных по возрасту (2 группы: 75–79 и 80+). В каждой страте лечебные назначения будут генерироваться блоками по 8 человек, по 2 человека в каждой из 4 лечебных групп.

Ослепление:

Исследуемые препараты будут помечены уникальным кодом рандомизации в соответствующих компаниях. Коды будут недоступны до тех пор, пока набор данных не будет заморожен и исследование не будет раскрыто. Все учебные пакеты будут выглядеть одинаково, за исключением кодов рандомизации на этикетках.

Следовать за:

Последующее наблюдение составляет 12 месяцев с 3 клиническими (исходный уровень, 6 и 12 месяцев) и 4 (2, 4, 8 и 10 месяцев) визитами по телефону.

Определение размера выборки:

Размер выборки из 168 пожилых участников был выбран, чтобы иметь достаточную мощность для первичной конечной точки (вероятность падения) и эффекта лечения тестостероном. При этих предположениях и допущении аддитивного эффекта двух вмешательств (тестостерон и витамин D), как и ожидалось от экспериментального исследования исследователей, они имеют мощность 89% для первичной конечной точки «количество участников, выдержавших по крайней мере 1 падение». Этот расчет предполагает, что разница в доле падающих составляет -0,24 (в частности, 0,38 против 0,62 - на основе пилотного исследования исследователей). Если бы 17 % участников не предоставили никаких данных (всего n = 140), у исследователей все равно было бы 82 % мощности для обнаружения этой разницы.

Частота падений: при тех же предположениях и предложенном размере выборки 84 и 84 для двух групп исследование будет иметь мощность не менее 90,6%, чтобы дать статистически значимый результат для частоты падений. Этот расчет предполагает, что средняя разница в частоте падений составляет -1,0 (соответствует среднему значению 0,9 по сравнению с 1,9), а общее стандартное отклонение внутри группы составляет 2,0 (на основе оценок стандартного отклонения 2,2 и 1,7).

Запланированные анализы:

Первичный анализ будет проводиться по принципу намерения лечить (ITT). Каждый участник исследования, который был рандомизирован и получил пакет исследуемого лечения во время исходного клинического визита, будет частью популяции первичного анализа. В дополнение к первичным анализам ITT те же данные будут проанализированы у участников, которые продемонстрировали приемлемую приверженность протоколу исследования. Анализы по протоколу будут рассматриваться как анализы чувствительности. Популяция анализа согласно протоколу будет включать участников, которые: посетили как минимум 1 из 2 последующих визитов в больницу; Участвовал как минимум в 2 из 4 последующих телефонных звонков; Принимал не менее 80% исследуемых препаратов, что подтверждается подсчетом использованных бутылочек для питьевого раствора, а также подсчетом и весом использованных контейнеров с трансдермальным гелем; не принимали дополнительно препараты витамина D и кальция в дозах, превышающих предусмотренные критериями исключения.

Все оценки эффектов лечения в анализе эффективности будут основываться на принципе намерения лечить. Все переменные конечных точек будут суммированы по группам лечения. N, Среднее, Стандартное отклонение, Минимум и Максимум суммируют непрерывные переменные конечной точки, а Число и Процент суммируют категориальные переменные конечной точки. Все конечные точки будут проверены на двустороннем уровне значимости 5% (α = 0,05, двустороннее). Для каждого анализа будут запускаться два типа моделей. Минимально скорректированные модели будут включать возраст, индекс массы тела и исходные уровни общего тестостерона и 25-гидроксивитамина D в сыворотке; полностью скорректированные модели в дополнение к параметрам, включенным в минимально скорректированные модели, также будут включать ряд сопутствующих заболеваний, когнитивную функцию и дополнительные потенциальные искажающие факторы, если исходный анализ оправдывает их включение. Каждая из моделей первоначально проверяет возможное взаимодействие между исследуемыми методами лечения. Если такого взаимодействия не обнаружено, термин взаимодействия будет опущен, а упрощенные модели будут использоваться для оценки отдельных эффектов исследуемого лечения.