Wpływ transdermalnego podawania testosteronu i/lub comiesięcznej dawki witaminy D na ryzyko upadków u seniorów z hipogonadyzmem przed osłabieniem (T&D)

Tło:

Jednym z wyzwań zmian demograficznych jest ogromny osobisty i ekonomiczny ciężar upadków i ich konsekwencji w populacji seniorów. Trzydzieści procent dorosłych w wieku 65 lat lub starszych i 40-50% osób w wieku 80 lat lub starszych upada raz w roku. Poważne urazy występują w 10-15% upadków, skutkując złamaniami w 5% i złamaniem biodra w 1-2% przypadków. Jako niezależny wyznacznik pogorszenia funkcjonowania, upadki prowadzą do 40% wszystkich przyjęć do domów opieki.

W kilku badaniach oszacowano częstość występowania niskiego poziomu testosteronu (hipogonadyzm) u starszych mężczyzn na około 20% w wieku 60 lat. Odsetek ten wzrastał w Baltimore Longitudinal Study of Aging z każdą dekadą (30% w wieku 70 lat i 50% w wieku 80 lat). Niski poziom testosteronu wiąże się ze zmniejszoną siłą, upośledzoną sprawnością fizyczną i zwiększonym ryzykiem upadków, a zatem niski poziom testosteronu może przyczyniać się do zespołu słabości u starszych mężczyzn. Obecne badania koncentrowały się na zdrowych, mieszkających w społeczności mężczyznach o wysokim poziomie funkcji. Nasz proces ma na celu zapisanie starszych mężczyzn w wieku przedwczesnym, zagrożonych utratą autonomii. Co więcej, w tej populacji, a także istotne dla zdrowia mięśni i upadków, jest wysoka częstość występowania niedoboru witaminy D.

Uzasadnienie dawki:

Badacze wybrali 75 mg testosteronu dziennie jako minimalną dawkę wystarczającą do przejścia ponad 90% uczestników do całkowitego poziomu testosteronu wynoszącego co najmniej 16,86 nmol/l (dolna granica trzeciego kwartyla w badaniu pilotażowym, w którym redukcja upadków była znacząca — Bischoff -Ferrari i in.; Osteoporosis International 2008). Dodatkowo, ta dawka została wybrana ze względu na bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe, jak podsumowano w przeglądzie z 2013 roku.

Badacze wybrali 24 000 j.m./miesiąc witaminy D (co odpowiada 800 j.m. witaminy D dziennie) jako aktualną zalecaną dawkę witaminy D i dowody na zmniejszenie upadków. Aby umożliwić standard opieki i mając na uwadze, że 50% uczestników nie zostanie losowo przydzielonych do grupy suplementacji witaminy D — wszyscy uczestnicy mogą przyjmować 800 IU witaminy D dziennie oprócz badanego leku.

Randomizacja:

Uczestnicy zostaną przydzieleni losowo podczas podstawowej wizyty klinicznej przy użyciu komputerowej procedury randomizacji. Chętni i kwalifikujący się uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do jednej z czterech grup terapeutycznych podzielonych według wieku (2 grupy: 75 - 79 i 80+). W ramach każdej warstwy przydziały leczenia będą generowane w blokach po 8 osób, po 2 osoby w każdej z 4 grup leczenia.

Oślepiający:

Badane leki będą oznaczone unikalnym kodem randomizacji w odpowiednich firmach. Kody będą niedostępne, dopóki zestaw danych nie zostanie zamrożony, a badanie nie zostanie odślepione. Wszystkie pakiety badań będą wyglądać identycznie, z wyjątkiem kodów randomizacji na etykietach.

Podejmować właściwe kroki:

Obserwacja trwa 12 miesięcy i obejmuje 3 wizyty telefoniczne (poziom wyjściowy, 6 i 12 miesięcy) oraz 4 (2, 4, 8 i 10 miesięcy) wizyty telefoniczne.

Określenie wielkości próbki:

Wielkość próby 168 starszych uczestników została dobrana tak, aby mieć wystarczającą moc dla pierwszorzędowego punktu końcowego (szansa na upadek) i efektu leczenia testosteronem. Przy tych założeniach i przy założeniu efektu addytywnego 2 interwencji (testosteronu i witaminy D), zgodnie z oczekiwaniami z badania pilotażowego badaczy, mają one moc 89% dla pierwszorzędowego punktu końcowego „liczba uczestników, którzy przeżyli co najmniej 1 upadek”. Obliczenia te zakładają, że różnica w proporcjach upadków wynosi -0,24 (konkretnie 0,38 w porównaniu do 0,62 - na podstawie badania pilotażowego badaczy). Gdyby 17% uczestników nie dostarczyło żadnych danych (łącznie n = 140), badacze nadal mieliby 82% mocy do wykrycia tej różnicy.

Szybkość upadków: przy tych samych założeniach i przy proponowanej wielkości próby 84 i 84 dla obu grup, badanie będzie miało moc co najmniej 90,6%, aby uzyskać statystycznie istotny wynik dla tempa upadków. Obliczenia te zakładają, że średnia różnica w tempie upadków wynosi -1,0 (co odpowiada średnim 0,9 w porównaniu do 1,9), a wspólne wewnątrzgrupowe odchylenie standardowe wynosi 2,0 (na podstawie oszacowań odchylenia standardowego 2,2 i 1,7).

Planowane analizy:

Analiza pierwotna zostanie przeprowadzona zgodnie z zasadą zamiaru leczenia (ITT). Każdy uczestnik badania, który został zrandomizowany i otrzymał pakiet badanego leczenia podczas wyjściowej wizyty klinicznej, będzie częścią pierwotnej populacji objętej analizą. Oprócz pierwotnych analiz ITT, te same dane zostaną przeanalizowane u uczestników, którzy wykazali akceptowalne przestrzeganie protokołu badania. Analizy według protokołu będą traktowane jako analizy wrażliwości. Populacja analizowana zgodnie z protokołem będzie obejmować uczestników, którzy: uczestniczyli w co najmniej 1 z 2 wizyt kontrolnych; Uczestniczył w co najmniej 2 z 4 kolejnych rozmów telefonicznych; Przyjęli co najmniej 80% badanych leków, co potwierdzono liczbą zużytych butelek na roztwór do picia oraz liczbą i wagą zużytych pojemników z żelem do podawania przezskórnego; nie przyjmował dodatkowych preparatów witaminy D i wapnia w dawkach przekraczających kryteria wykluczenia.

Wszystkie oceny efektów leczenia w analizach skuteczności będą oparte na zasadzie zamiaru leczenia. Wszystkie zmienne punktu końcowego zostaną podsumowane według grupy leczenia. N, Średnia, Odchylenie standardowe, Minimum i Maksimum podsumowują ciągłe zmienne punktów końcowych, a Liczba i Procent podsumowują kategoryczne zmienne punktów końcowych. Wszystkie punkty końcowe będą testowane dwustronnie na poziomie istotności 5% (α = 0,05, dwustronnie). Dla każdej analizy zostaną uruchomione dwa typy modeli. Minimalnie dostosowane modele będą uwzględniać wiek, wskaźnik masy ciała i wyjściowe poziomy całkowitego testosteronu i 25-hydroksywitaminy D w surowicy; w pełni dopasowane modele oprócz parametrów uwzględnionych w modelach minimalnie dostosowanych będą również obejmować liczbę chorób współistniejących, funkcje poznawcze i dodatkowe potencjalne czynniki zakłócające, jeśli analiza wyjściowa uzasadnia ich włączenie. Każdy z modeli będzie początkowo sprawdzał możliwe interakcje między badanymi metodami leczenia. Jeśli nie zostanie stwierdzona taka interakcja, termin interakcji zostanie odrzucony, a uproszczone modele zostaną wykorzystane do oszacowania oddzielnych efektów badanych terapii.