Effetti del testosterone transdermico e/o della vitamina D mensile sul rischio di caduta negli anziani ipogonadici pre-fragili (T&D)

Sfondo:

Una delle sfide del cambiamento demografico è l'enorme fardello personale ed economico delle cadute e delle loro conseguenze nella popolazione anziana. Il 30% degli adulti di età pari o superiore a 65 anni e il 40-50% di quelli di età pari o superiore a 80 anni cadono una volta all'anno. Lesioni gravi si verificano nel 10-15% delle cadute, con conseguenti fratture nel 5% e fratture dell'anca nell'1-2% dei casi. Come determinante indipendente del declino funzionale, le cadute portano al 40% di tutti i ricoveri nelle case di cura.

Diversi studi hanno stimato che la prevalenza di bassi livelli di testosterone (ipogonadismo) negli uomini anziani sia di circa il 20% all'età di 60 anni. Questa proporzione è aumentata nel Baltimore Longitudinal Study of Aging con ogni decennio (30% all'età di 70 anni e 50% all'età di 80 anni). Bassi livelli di testosterone sono associati a diminuzione della forza, prestazioni fisiche compromesse e aumento del rischio di cadute e, quindi, bassi livelli di testosterone possono contribuire alla sindrome di fragilità negli uomini anziani. Gli studi attuali si sono concentrati su uomini sani e residenti in comunità con un alto livello di funzionalità. Il nostro studio mira ad arruolare uomini anziani pre-fragili a rischio di perdere la loro autonomia. Inoltre, in questa popolazione e anche rilevante per la salute muscolare e la caduta è l'alta prevalenza di carenza di vitamina D.

Razionale della dose:

I ricercatori hanno scelto 75 mg di testosterone/giorno come dose minima sufficiente per spostare oltre il 90% dei partecipanti a livelli totali di testosterone di almeno 16,86 nmol/l (estremità inferiore del terzo quartile nello studio pilota in cui la riduzione delle cadute era significativa -- Bischoff -Ferrari et al.; Osteoporosis International 2008). Inoltre, questa dose è stata scelta per la sua sicurezza cardiovascolare, come riassunto in una revisione del 2013.

I ricercatori hanno scelto 24000 UI/mese di vitamina D (equivalenti a 800 UI di vitamina D al giorno) come dose corrente raccomandata per la vitamina D e la sua evidenza di riduzione delle cadute. Per consentire lo standard di cura e dato che il 50% dei partecipanti non sarà randomizzato all'integrazione di vitamina D, tutti i partecipanti possono assumere 800 UI di vitamina D al giorno in aggiunta al farmaco in studio.

Randomizzazione:

I partecipanti saranno randomizzati alla visita clinica di base utilizzando una procedura di randomizzazione basata su computer. I partecipanti disponibili e idonei saranno randomizzati in uno dei quattro gruppi di trattamento stratificati per età (2 gruppi: 75-79 e 80+). All'interno di ogni strato, le assegnazioni di trattamento verranno generate in blocchi di 8 individui, con 2 individui in ciascuno dei 4 gruppi di trattamento.

Accecamento:

I farmaci in studio saranno etichettati con un codice di randomizzazione univoco presso le rispettive aziende. I codici saranno inaccessibili fino a quando il set di dati non sarà congelato e lo studio non sarà aperto. Tutti i pacchetti di studio sembreranno identici, ad eccezione dei codici di randomizzazione sulle etichette.

Seguito:

Il follow-up è di 12 mesi con 3 visite cliniche (di base, 6 e 12 mesi) e 4 (2, 4, 8 e 10 mesi) di telefonate.

Determinazione della dimensione del campione:

La dimensione del campione di 168 partecipanti senior è stata scelta per avere una potenza sufficiente per l'endpoint primario (probabilità di cadere) e l'effetto del trattamento con testosterone. In base a questi presupposti e assumendo un effetto additivo dei 2 interventi (testosterone e vitamina D), come previsto dallo studio pilota dei ricercatori, hanno una potenza dell'89% per l'endpoint primario "numero di partecipanti che hanno sostenuto almeno 1 caduta". Questo calcolo presuppone che la differenza nelle proporzioni di coloro che cadono sia -0,24 (in particolare, 0,38 contro 0,62 - in base allo studio pilota degli investigatori). Se il 17% dei partecipanti non fornisse dati (totale n = 140), gli investigatori avrebbero comunque l'82% di potere per rilevare questa differenza.

Tasso di cadute: con le stesse ipotesi e con la dimensione del campione proposta di 84 e 84 per i due gruppi, lo studio avrà una potenza di almeno il 90,6% per fornire un risultato statisticamente significativo per il tasso di cadute. Questo calcolo presuppone che la differenza media nel tasso di cadute sia -1,0 (corrispondente a medie di 0,9 contro 1,9) e la deviazione standard comune all'interno del gruppo sia 2,0 (basata su stime di deviazione standard di 2,2 e 1,7).

Analisi pianificate:

L'analisi primaria sarà condotta secondo il principio dell'intenzione di trattare (ITT). Ogni partecipante allo studio che è stato randomizzato e ha ricevuto il pacchetto di trattamento dello studio alla visita clinica di base farà parte della popolazione dell'analisi primaria. Oltre alle analisi ITT primarie, gli stessi dati saranno analizzati nei partecipanti che hanno dimostrato un'adesione accettabile al protocollo dello studio. Le analisi per protocollo saranno trattate come analisi di sensibilità. La popolazione di analisi per protocollo includerà i partecipanti che: hanno partecipato ad almeno 1 delle 2 visite cliniche di follow-up; Partecipato ad almeno 2 delle 4 telefonate di follow-up; Assumere almeno l'80% dei farmaci in studio come confermato dal conteggio dei flaconi usati per la soluzione potabile e dal conteggio e dal peso dei contenitori di gel transdermico usati; non ha assunto ulteriori supplementi di vitamina D e calcio in dosi superiori a quelle previste dai criteri di esclusione.

Tutte le valutazioni degli effetti del trattamento nelle analisi di efficacia saranno basate sul principio intent-to-treat. Tutte le variabili dell'endpoint saranno riassunte per gruppo di trattamento. N, Media, Deviazione standard, Minimo e Massimo riepilogheranno le variabili endpoint continue e Numero e Percentuale riepilogheranno le variabili endpoint categoriche. Tutti gli endpoint saranno testati a 2 code al livello di significatività del 5% (α = 0,05, 2 code). Per ciascuna analisi verranno eseguiti due tipi di modelli. I modelli minimamente aggiustati includeranno età, indice di massa corporea e livelli sierici basali di testosterone totale e 25-idrossivitamina D; i modelli completamente aggiustati oltre ai parametri inclusi nei modelli minimamente aggiustati includeranno anche il numero di comorbidità, la funzione cognitiva e ulteriori potenziali fattori di confusione se l'analisi di base ne giustifica l'inclusione. Ciascuno dei modelli verificherà inizialmente la possibile interazione tra i trattamenti in studio. Se non viene trovata alcuna interazione di questo tipo, il termine di interazione verrà eliminato ei modelli semplificati verranno utilizzati per stimare gli effetti separati dei trattamenti in studio.