Virkninger af transdermal testosteron og/eller månedligt D-vitamin på faldrisiko hos præ-svage hypogonadale seniorer (T&D)

Baggrund:

En af udfordringerne ved demografiske ændringer er den enorme personlige og økonomiske byrde af fald og deres konsekvenser i seniorbefolkningen. Tredive procent af voksne 65 år eller ældre og 40-50 % af dem på 80 år eller ældre falder en gang om året. Alvorlige skader opstår i 10 - 15 % af faldene, hvilket resulterer i brud hos 5 % og et hoftebrud i 1-2 % af tilfældene. Som en uafhængig determinant for funktionsnedgang fører fald til 40 % af alle plejehjemsindlæggelser.

Adskillige undersøgelser har estimeret forekomsten af ​​lave testosteronniveauer (hypogonadisme) hos ældre mænd til at være omkring 20 % i en alder af 60. Denne andel steg i Baltimore Longitudinal Study of Aging for hvert årti (30 % i en alder af 70 og 50 % ved en alder af 80). Lavt testosteronniveau er forbundet med nedsat styrke, nedsat fysisk ydeevne og en øget risiko for fald, og derfor kan lavt testosteron bidrage til skrøbelighedssyndromet hos ældre mænd. Aktuelle undersøgelser har fokuseret på sunde, samfundsboende mænd med et højt funktionsniveau. Vores forsøg sigter mod at tilmelde præ-svage seniormænd, der risikerer at miste deres autonomi. Ydermere er den høje forekomst af D-vitaminmangel i denne population og også relevant for muskelsundhed og fald.

Dosis begrundelse:

Forskerne valgte 75 mg testosteron/dag som den minimalt tilstrækkelige dosis til at flytte over 90 % af deltagerne til samlede testosteronniveauer på mindst 16,86 nmol/l (nedre ende af tredje kvartil i pilotforsøget, hvor faldreduktionen var signifikant -- Bischoff -Ferrari et al.; Osteoporosis International 2008). Derudover er denne dosis blevet valgt for dens kardiovaskulære sikkerhed som opsummeret i en 2013-gennemgang.

Efterforskerne valgte 24000 IE/måned D-vitamin (svarende til 800 IE D-vitamin pr. dag) som den nuværende anbefalede dosis for D-vitamin og dets bevis for faldreduktion. For at tage højde for standarden for pleje og i betragtning af, at 50 % af deltagerne ikke vil blive randomiseret til D-vitamintilskud - har alle deltagere lov til at tage 800 IE D-vitamin om dagen ud over undersøgelsesmedicinen.

Randomisering:

Deltagerne vil blive randomiseret ved det kliniske baseline-besøg ved hjælp af en computerbaseret randomiseringsprocedure. Villige og kvalificerede deltagere vil blive randomiseret til en af ​​de fire behandlingsgrupper stratificeret efter alder (2 grupper: 75 - 79 og 80+). Inden for hvert stratum vil der blive genereret behandlingsopgaver i blokke af 8 individer, med 2 individer i hver af de 4 behandlingsgrupper.

Blænding:

Studiemedicin vil blive mærket med en unik randomiseringskode hos de respektive virksomheder. Koderne vil være utilgængelige, indtil datasættet er frosset, og undersøgelsen er afblændet. Alle undersøgelsespakker vil se identiske ud, bortset fra randomiseringskoderne på etiketterne.

Opfølgning:

Opfølgning er 12 måneder med 3 kliniske (Baseline, 6 og 12 måneder) og 4 (2, 4, 8 og 10 måneder) telefonopkaldsbesøg.

Bestemmelse af prøvestørrelse:

Prøvestørrelsen på 168 seniordeltagere blev valgt til at have tilstrækkelig kraft til det primære endepunkt (faldsudsigt) og effekten af ​​testosteronbehandling. Under disse antagelser og forudsat en additiv effekt af de 2 interventioner (testosteron og D-vitamin), som forventet fra investigators pilotundersøgelse, har de 89 % effekt for det primære endepunkt "antal deltagere, der opretholder mindst 1 fald". Denne beregning antager, at forskellen i andelen af ​​faldere er -0,24 (specifikt 0,38 versus 0,62 - baseret på efterforskernes pilotundersøgelse). Hvis 17 % af deltagerne ikke ville bidrage med data (i alt n = 140), ville efterforskerne stadig have 82 % magt til at opdage denne forskel.

Faldfrekvens: Under de samme antagelser og med den foreslåede stikprøvestørrelse på 84 og 84 for de to grupper, vil undersøgelsen have en styrke på mindst 90,6 % til at give et statistisk signifikant resultat for faldraten. Denne beregning antager, at den gennemsnitlige forskel i faldraten er -1,0 (svarende til middelværdier på 0,9 versus 1,9), og den fælles standardafvigelse inden for gruppen er 2,0 (baseret på standardafvigelsesestimater på 2,2 og 1,7).

Planlagte analyser:

Primær analyse vil blive udført i henhold til intention to treat (ITT) princippet. Hver undersøgelsesdeltager, som blev randomiseret og modtog undersøgelsesbehandlingspakken ved baseline klinisk besøg, vil være en del af den primære analysepopulation. Ud over de primære ITT-analyser vil de samme data blive analyseret hos deltagere, som har demonstreret acceptabel overholdelse af undersøgelsesprotokollen. Protokolanalyserne vil blive behandlet som følsomhedsanalyser. Protokolanalysepopulationen vil omfatte de deltagere, som: Deltog i mindst 1 ud af de 2 opfølgende kliniske besøg; Deltog i mindst 2 af de 4 opfølgende telefonopkald; Tog mindst 80 % af undersøgelsens medicin(er) som bekræftet af antallet af brugte flasker til drikkeopløsning og antal og vægt af brugte transdermale gelbeholdere; ikke tog yderligere D-vitamin- og calciumtilskud i doser, der oversteg dem, der var fastsat af udelukkelseskriterierne.

Alle vurderinger af behandlingseffekter i effektanalyserne vil være baseret på intention-to-treat princippet. Alle endepunktsvariabler vil blive opsummeret efter behandlingsgruppe. N, Middel, Standardafvigelse, Minimum og Maksimum vil opsummere kontinuerlige endepunktsvariabler, og Antal og Procent vil opsummere kategoriske endepunktsvariable. Alle endepunkter vil blive testet ved 2-sidet ved 5 % signifikansniveau (α = 0,05, 2-sidet). Der vil blive kørt to typer modeller for hver analyse. Minimalt justerede modeller vil inkludere alder, kropsmasseindeks og baseline serumniveauer af total testosteron og 25-hydroxyvitamin D; fuldt justerede modeller ud over de parametre, der er inkluderet i de minimalt justerede modeller, vil også omfatte antallet af komorbiditeter, kognitiv funktion og yderligere potentielle konfoundere, hvis baseline-analyse retfærdiggør deres inklusion. Hver af modellerne vil indledningsvis kontrollere for mulig interaktion mellem undersøgelsesbehandlingerne. Hvis der ikke findes en sådan interaktion, vil interaktionsudtrykket blive droppet, og de forenklede modeller vil blive brugt til at estimere separate effekter af undersøgelsesbehandlingerne.