Effekter av transdermal testosteron og/eller månedlig vitamin D på fallrisiko hos pre-skjøre hypogonadale seniorer (T&D)

Bakgrunn:

En av utfordringene med demografiske endringer er den enorme personlige og økonomiske byrden av fall og deres konsekvenser i seniorbefolkningen. 30 prosent av voksne 65 år eller eldre og 40–50 % av de som er 80 år eller eldre faller en gang i året. Alvorlige skader oppstår i 10 - 15 % av fallene, noe som resulterer i brudd hos 5 % og hoftebrudd i 1-2 % av tilfellene. Som en uavhengig determinant for funksjonsnedgang fører fall til 40 % av alle sykehjemsinnleggelser.

Flere studier har estimert prevalensen av lave testosteronnivåer (hypogonadisme) hos eldre menn til å være omtrent 20 % ved 60 år. Denne andelen økte i Baltimore Longitudinal Study of Aging for hvert tiår (30 % ved 70 år og 50 % ved 80 år). Lave testosteronnivåer er assosiert med redusert styrke, nedsatt fysisk ytelse og økt risiko for fall, og derfor kan lavt testosteron bidra til skrøpelighetssyndromet hos eldre menn. Aktuelle studier har fokusert på sunne, fellesskapsboende menn med høyt funksjonsnivå. Vår rettssak tar sikte på å registrere pre-skjøre eldre menn som risikerer å miste sin autonomi. Videre, i denne populasjonen og også relevant for muskelhelse og fall er den høye forekomsten av vitamin D-mangel.

Dosebegrunnelse:

Forskerne valgte 75 mg testosteron/dag som den minimalt tilstrekkelige dosen til å flytte over 90 % av deltakerne til totale testosteronnivåer på minst 16,86 nmol/l (nedre ende av tredje kvartil i pilotforsøket der fallreduksjonen var signifikant -- Bischoff -Ferrari et al.; Osteoporosis International 2008). I tillegg er denne dosen valgt for sin kardiovaskulære sikkerhet som oppsummert i en gjennomgang fra 2013.

Etterforskerne valgte 24000 IE/måned vitamin D (tilsvarer 800 IE vitamin D per dag) som gjeldende anbefalt dose for vitamin D og dets bevis for fallreduksjon. For å tillate standarden for omsorg og gitt at 50 % av deltakerne ikke vil bli randomisert til vitamin D-tilskudd - alle deltakere har lov til å ta 800 IE vitamin D per dag i tillegg til studiemedisinen.

Randomisering:

Deltakerne vil bli randomisert ved det kliniske besøket ved baseline ved hjelp av en datamaskinbasert randomiseringsprosedyre. Villige og kvalifiserte deltakere vil bli randomisert til en av de fire behandlingsgruppene stratifisert etter alder (2 grupper: 75 - 79 og 80+). Innenfor hvert stratum vil det genereres behandlingsoppdrag i blokker på 8 individer, med 2 individer i hver av de 4 behandlingsgruppene.

Blinding:

Studiemedisiner vil merkes med en unik randomiseringskode hos de respektive selskapene. Kodene vil være utilgjengelige inntil datasettet er frosset og studien er ublindet. Alle studiepakkene vil se identiske ut, bortsett fra randomiseringskodene på etikettene.

Følge opp:

Oppfølging er 12 måneder med 3 kliniske (Baseline, 6 og 12 måneder) og 4 (2, 4, 8 og 10 måneder) telefonbesøk.

Bestemmelse av prøvestørrelse:

Utvalgsstørrelsen på 168 seniordeltakere ble valgt for å ha tilstrekkelig kraft for det primære endepunktet (fallsodds) og effekten av testosteronbehandling. Under disse forutsetningene og forutsatt en additiv effekt av de 2 intervensjonene (testosteron og vitamin D), som forventet fra etterforskernes pilotstudie, har de 89 % kraft for det primære endepunktet "antall deltakere som opprettholder minst 1 fall". Denne beregningen forutsetter at forskjellen i andeler av fallere er -0,24 (spesifikt 0,38 mot 0,62 - basert på etterforskernes pilotstudie). Hvis 17 % av deltakerne ikke ville bidra med data (totalt n = 140), ville etterforskerne fortsatt ha 82 % makt til å oppdage denne forskjellen.

Fallrate: under de samme forutsetningene, og med den foreslåtte utvalgsstørrelsen på 84 og 84 for de to gruppene, vil studien ha kraft på minst 90,6 % til å gi et statistisk signifikant resultat for fallfrekvensen. Denne beregningen forutsetter at den gjennomsnittlige forskjellen i fallhastighet er -1,0 (tilsvarende gjennomsnitt på 0,9 mot 1,9) og det vanlige standardavviket innen gruppen er 2,0 (basert på standardavviksestimater på 2,2 og 1,7).

Planlagte analyser:

Primæranalyse vil bli utført i henhold til intention to treat (ITT)-prinsippet. Hver studiedeltaker som ble randomisert og mottok studiebehandlingspakken ved baseline klinisk besøk vil være en del av den primære analysepopulasjonen. I tillegg til de primære ITT-analysene, vil de samme dataene bli analysert hos deltakere som viste akseptabel overholdelse av studieprotokollen. Analysene per protokoll vil bli behandlet som sensitivitetsanalyser. Analysepopulasjonen per protokoll vil inkludere deltakerne som: Deltok på minst 1 av de 2 oppfølgende kliniske besøkene; Deltok i minst 2 av de 4 oppfølgende telefonsamtalene; Tok minst 80 % av studiemedisinen(e) som bekreftet av antall brukte flasker for drikkeløsning og antall og vekt av brukte transdermale gelbeholdere; tok ikke ekstra vitamin D og kalsiumtilskudd i doser som oversteg de som er fastsatt av eksklusjonskriteriene.

Alle vurderinger av behandlingseffekter i effektanalysene vil være basert på intent-to-treat-prinsippet. Alle endepunktvariabler vil bli oppsummert etter behandlingsgruppe. N, Middel, Standardavvik, Minimum og Maksimum vil oppsummere kontinuerlige endepunktvariabler og Antall og Prosent vil oppsummere kategoriske endepunktvariabler. Alle endepunkter vil bli testet på 2-sidig ved 5 % signifikansnivå (α = 0,05, 2-sidig). To typer modeller vil bli kjørt for hver analyse. Minimalt justerte modeller vil inkludere alder, kroppsmasseindeks og baseline serumnivåer av totalt testosteron og 25-hydroksyvitamin D; fullstendig justerte modeller i tillegg til parameterne inkludert i de minimalt justerte modellene vil også inkludere antall komorbiditeter, kognitiv funksjon og ytterligere potensielle konfoundere hvis baseline-analyse rettferdiggjør deres inkludering. Hver av modellene vil i utgangspunktet sjekke for mulig interaksjon mellom studiebehandlingene. Hvis ingen slik interaksjon er funnet, vil interaksjonsbegrepet bli droppet og de forenklede modellene vil bli brukt til å estimere separate effekter av studiebehandlingene.