Efectos de la testosterona transdérmica y/o la vitamina D mensual sobre el riesgo de caídas en ancianos hipogonadales prefrágiles (T&D)

Fondo:

Uno de los retos del cambio demográfico es la enorme carga personal y económica de las caídas y sus consecuencias en la población mayor. El treinta por ciento de los adultos de 65 años o más y el 40 - 50% de los de 80 años o más se caen una vez al año. Se producen lesiones graves en el 10-15% de las caídas, lo que provoca fracturas en el 5% y una fractura de cadera en el 1-2% de los casos. Como determinante independiente del declive funcional, las caídas provocan el 40% de todas las admisiones en hogares de ancianos.

Varios estudios han estimado que la prevalencia de niveles bajos de testosterona (hipogonadismo) en hombres mayores es de alrededor del 20 % a los 60 años. Esta proporción aumentó en el Estudio Longitudinal del Envejecimiento de Baltimore con cada década (30% a los 70 años y 50% a los 80 años). Los niveles bajos de testosterona están asociados con la disminución de la fuerza, el deterioro del rendimiento físico y un mayor riesgo de caídas y, por lo tanto, la testosterona baja puede contribuir al síndrome de fragilidad en los hombres mayores. Los estudios actuales se han centrado en hombres sanos que viven en la comunidad con un alto nivel de función. Nuestro ensayo tiene como objetivo inscribir a hombres mayores prefrágiles en riesgo de perder su autonomía. Además, en esta población y también relevante para la salud muscular y las caídas es la alta prevalencia de deficiencia de vitamina D.

Justificación de la dosis:

Los investigadores eligieron 75 mg de testosterona/día como la dosis mínima suficiente para cambiar más del 90 % de los participantes a niveles de testosterona total de al menos 16,86 nmol/l (extremo inferior del tercer cuartil en el ensayo piloto donde la reducción de caídas fue significativa -- Bischoff -Ferrari et al.; Osteoporosis International 2008). Además, esta dosis ha sido elegida por su seguridad cardiovascular como se resume en una revisión de 2013.

Los investigadores eligieron 24000 UI/mes de vitamina D (equivalente a 800 UI de vitamina D por día) como la dosis actual recomendada de vitamina D y su evidencia para la reducción de caídas. Para permitir el estándar de atención y dado que el 50% de los participantes no serán asignados al azar a la administración de suplementos de vitamina D, todos los participantes pueden tomar 800 UI de vitamina D por día además del medicamento del estudio.

Aleatorización:

Los participantes serán aleatorizados en la visita clínica inicial mediante un procedimiento de aleatorización computarizado. Los participantes dispuestos y elegibles serán asignados aleatoriamente a uno de los cuatro grupos de tratamiento estratificados por edad (2 grupos: 75 - 79 y 80+). Dentro de cada estrato, las asignaciones de tratamiento se generarán en bloques de 8 personas, con 2 personas en cada uno de los 4 grupos de tratamiento.

Cegador:

Los medicamentos del estudio se etiquetarán con un código de aleatorización único en las respectivas empresas. Los códigos serán inaccesibles hasta que se congele el conjunto de datos y se abra el cegamiento del estudio. Todos los paquetes de estudio se verán idénticos, excepto por los códigos de aleatorización en las etiquetas.

Hacer un seguimiento:

El seguimiento es de 12 meses con 3 visitas clínicas (línea de base, 6 y 12 meses) y 4 (2, 4, 8 y 10 meses) llamadas telefónicas.

Determinación del tamaño de la muestra:

El tamaño de la muestra de 168 participantes mayores se eligió para tener suficiente poder para el criterio de valoración principal (probabilidades de caída) y el efecto del tratamiento con testosterona. Bajo estos supuestos y suponiendo un efecto aditivo de las 2 intervenciones (testosterona y vitamina D), como se esperaba del estudio piloto de los investigadores, tienen un poder del 89 % para el criterio principal de valoración "número de participantes que sufrieron al menos 1 caída". Este cálculo supone que la diferencia en las proporciones de personas que se caen es -0,24 (específicamente, 0,38 frente a 0,62, según el estudio piloto de los investigadores). Si el 17 % de los participantes no aportara datos (total n = 140), los investigadores aún tendrían un 82 % de poder para detectar esta diferencia.

Tasa de caídas: bajo los mismos supuestos, y con el tamaño de muestra propuesto de 84 y 84 para los dos grupos, el estudio tendrá una potencia de al menos 90,6% para arrojar un resultado estadísticamente significativo para la tasa de caídas. Este cálculo supone que la diferencia media en la tasa de caídas es -1,0 (que corresponde a medias de 0,9 frente a 1,9) y la desviación estándar común dentro del grupo es 2,0 (basada en estimaciones de desviación estándar de 2,2 y 1,7).

Análisis planificados:

El análisis primario se realizará de acuerdo con el principio de intención de tratar (ITT). Cada participante del estudio que fue aleatorizado y recibió el paquete de tratamiento del estudio en la visita clínica inicial formará parte de la población de análisis principal. Además de los análisis ITT primarios, se analizarán los mismos datos en los participantes que demostraron una adherencia aceptable al protocolo del estudio. Los análisis por protocolo se tratarán como análisis de sensibilidad. La población de análisis por protocolo incluirá a los participantes que: Asistieron al menos a 1 de las 2 visitas clínicas de seguimiento; Participó en al menos 2 de las 4 llamadas telefónicas de seguimiento; Tomó al menos el 80 % de los medicamentos del estudio según lo confirmado por el conteo de botellas usadas para la solución para beber y el conteo y peso de los envases de gel transdérmico usados; no tomó suplementos adicionales de vitamina D y calcio en dosis superiores a las estipuladas por los criterios de exclusión.

Todas las evaluaciones de los efectos del tratamiento en los análisis de eficacia se basarán en el principio de intención de tratar. Todas las variables de punto final se resumirán por grupo de tratamiento. N, Media, Desviación estándar, Mínimo y Máximo resumirán las variables de punto final continuas y Número y Porcentaje resumirán las variables de punto final categóricas. Todos los criterios de valoración se evaluarán en 2 caras con un nivel de significancia del 5 % (α = 0,05, 2 caras). Se ejecutarán dos tipos de modelos para cada análisis. Los modelos ajustados mínimamente incluirán la edad, el índice de masa corporal y los niveles séricos iniciales de testosterona total y 25-hidroxivitamina D; los modelos completamente ajustados además de los parámetros incluidos en los modelos mínimamente ajustados también incluirán el número de comorbilidades, la función cognitiva y posibles factores de confusión adicionales si el análisis inicial justifica su inclusión. Cada uno de los modelos comprobará inicialmente la posible interacción entre los tratamientos del estudio. Si no se encuentra tal interacción, se eliminará el término de interacción y se utilizarán los modelos simplificados para estimar los efectos separados de los tratamientos del estudio.