Auswirkungen von transdermalem Testosteron und/oder monatlichem Vitamin D auf das Sturzrisiko bei prägebrechlichen hypogonadalen Senioren (T&D)

Hintergrund:

Eine der Herausforderungen des demografischen Wandels ist die enorme persönliche und wirtschaftliche Belastung durch Stürze und deren Folgen bei der älteren Bevölkerung. Dreißig Prozent der Erwachsenen ab 65 Jahren und 40 – 50 % der über 80-Jährigen stürzen einmal pro Jahr. Bei 10 - 15 % der Stürze treten schwere Verletzungen auf, die in 5 % der Fälle zu Frakturen und in 1 - 2 % der Fälle zu einer Hüftfraktur führen. Als unabhängige Determinante des Funktionsabfalls führen Stürze zu 40 % aller Pflegeheimeinweisungen.

Mehrere Studien haben die Prävalenz niedriger Testosteronspiegel (Hypogonadismus) bei älteren Männern im Alter von 60 Jahren auf etwa 20 % geschätzt. Dieser Anteil nahm in der Baltimore Longitudinal Study of Aging mit jedem Jahrzehnt zu (30 % im Alter von 70 und 50 % im Alter von 80). Niedrige Testosteronspiegel sind mit verminderter Kraft, eingeschränkter körperlicher Leistungsfähigkeit und einem erhöhten Sturzrisiko verbunden, und daher kann ein niedriger Testosteronspiegel zum Frailty-Syndrom bei älteren Männern beitragen. Aktuelle Studien haben sich auf gesunde, in Gemeinschaft lebende Männer mit einem hohen Maß an Funktion konzentriert. Unsere Studie zielt darauf ab, vorgebrechliche ältere Männer einzuschreiben, die Gefahr laufen, ihre Autonomie zu verlieren. Darüber hinaus ist in dieser Population und ebenfalls relevant für die Muskelgesundheit und das Fallen die hohe Prävalenz von Vitamin-D-Mangel.

Dosis Begründung:

Die Forscher wählten 75 mg Testosteron/Tag als minimal ausreichende Dosis, um über 90 % der Teilnehmer auf einen Gesamttestosteronspiegel von mindestens 16,86 nmol/l zu bringen (unteres Ende des dritten Quartils in der Pilotstudie, wo die Sturzreduktion signifikant war – Bischoff -Ferrari et al.; Osteoporosis International 2008). Darüber hinaus wurde diese Dosis aufgrund ihrer kardiovaskulären Sicherheit ausgewählt, wie in einer Überprüfung von 2013 zusammengefasst wurde.

Die Forscher wählten 24.000 IE/Monat Vitamin D (entsprechend 800 IE Vitamin D pro Tag) als die derzeit empfohlene Dosis für Vitamin D und deren Nachweis für die Reduzierung von Stürzen. Um dem Versorgungsstandard Rechnung zu tragen und da 50 % der Teilnehmer nicht randomisiert einer Vitamin-D-Ergänzung zugeteilt werden, dürfen alle Teilnehmer zusätzlich zur Studienmedikation 800 IE Vitamin D pro Tag einnehmen.

Randomisierung:

Die Teilnehmer werden beim klinischen Basisbesuch unter Verwendung eines computergestützten Randomisierungsverfahrens randomisiert. Willige und geeignete Teilnehmer werden randomisiert einer der vier nach Alter stratifizierten Behandlungsgruppen zugeteilt (2 Gruppen: 75–79 und 80+). Innerhalb jeder Schicht werden Behandlungszuweisungen in Blöcken von 8 Personen erstellt, mit 2 Personen in jeder der 4 Behandlungsgruppen.

Blendung:

Studienmedikationen werden bei den jeweiligen Unternehmen mit einem eindeutigen Randomisierungscode gekennzeichnet. Die Codes sind unzugänglich, bis der Datensatz eingefroren und die Studie entblindet ist. Alle Studienpakete sehen identisch aus, mit Ausnahme der Randomisierungscodes auf den Etiketten.

Nachverfolgen:

Die Nachbeobachtung dauert 12 Monate mit 3 klinischen (Baseline, 6 und 12 Monate) und 4 (2, 4, 8 und 10 Monate) Telefonbesuchen.

Bestimmung der Stichprobengröße:

Die Stichprobengröße von 168 älteren Teilnehmern wurde so gewählt, dass sie eine ausreichende Aussagekraft für den primären Endpunkt (Sturzwahrscheinlichkeit) und die Wirkung der Testosteronbehandlung hat. Unter diesen Annahmen und unter der Annahme einer additiven Wirkung der 2 Interventionen (Testosteron und Vitamin D), wie von der Pilotstudie der Prüfärzte erwartet, haben sie eine Aussagekraft von 89 % für den primären Endpunkt „Anzahl der Teilnehmer, die mindestens 1 Sturz erleiden“. Diese Berechnung geht davon aus, dass der Unterschied in den Anteilen von Stürzen -0,24 beträgt (insbesondere 0,38 gegenüber 0,62 - basierend auf der Pilotstudie der Ermittler). Wenn 17 % der Teilnehmer keine Daten beitragen würden (insgesamt n = 140), hätten die Ermittler immer noch 82 % Macht, diesen Unterschied zu erkennen.

Sturzrate: Unter den gleichen Annahmen und mit der vorgeschlagenen Stichprobengröße von 84 und 84 für die beiden Gruppen wird die Studie eine Aussagekraft von mindestens 90,6 % haben, um ein statistisch signifikantes Ergebnis für die Sturzrate zu erzielen. Bei dieser Berechnung wird davon ausgegangen, dass die mittlere Differenz der Sturzgeschwindigkeit -1,0 beträgt (entsprechend einem Mittelwert von 0,9 gegenüber 1,9) und die gemeinsame Standardabweichung innerhalb der Gruppe 2,0 beträgt (basierend auf geschätzten Standardabweichungen von 2,2 und 1,7).

Geplante Analysen:

Die Primäranalyse wird nach dem Intention-to-treat-Prinzip (ITT) durchgeführt. Jeder Studienteilnehmer, der randomisiert wurde und das Studienbehandlungspaket beim klinischen Basisbesuch erhielt, wird Teil der primären Analysepopulation sein. Zusätzlich zu den primären ITT-Analysen werden dieselben Daten bei Teilnehmern analysiert, die eine akzeptable Einhaltung des Studienprotokolls gezeigt haben. Die Per-Protocol-Analysen werden als Sensitivitätsanalysen behandelt. Die Population der Per-Protokoll-Analyse umfasst die Teilnehmer, die: an mindestens 1 der 2 klinischen Nachsorgeuntersuchungen teilgenommen haben; Teilnahme an mindestens 2 der 4 Folgetelefonate; Hat mindestens 80 % der Studienmedikation(en) eingenommen, was durch die Anzahl der verwendeten Flaschen für Trinklösung und die Anzahl und das Gewicht der verwendeten transdermalen Gelbehälter bestätigt wurde; keine zusätzlichen Vitamin-D- und Calcium-Ergänzungen in Dosen eingenommen haben, die über die von den Ausschlusskriterien festgelegten hinausgingen.

Alle Bewertungen der Behandlungseffekte in den Wirksamkeitsanalysen basieren auf dem Intent-to-treat-Prinzip. Alle Endpunktvariablen werden nach Behandlungsgruppe zusammengefasst. N, Mittelwert, Standardabweichung, Minimum und Maximum fassen kontinuierliche Endpunktvariablen zusammen, und Anzahl und Prozentsatz fassen kategorische Endpunktvariablen zusammen. Alle Endpunkte werden auf dem 2-seitigen Signifikanzniveau von 5 % getestet (α = 0,05, 2-seitig). Für jede Analyse werden zwei Arten von Modellen ausgeführt. Minimal angepasste Modelle umfassen Alter, Body-Mass-Index und Ausgangsserumspiegel von Gesamttestosteron und 25-Hydroxyvitamin D; Vollständig angepasste Modelle werden zusätzlich zu den Parametern, die in den minimal angepassten Modellen enthalten sind, auch die Anzahl der Komorbiditäten, die kognitive Funktion und zusätzliche potenzielle Störfaktoren enthalten, wenn die Ausgangsanalyse ihre Einbeziehung rechtfertigt. Jedes der Modelle wird zunächst auf mögliche Wechselwirkungen zwischen den Studienbehandlungen prüfen. Wenn keine solche Wechselwirkung gefunden wird, wird der Wechselwirkungsterm gestrichen und die vereinfachten Modelle werden verwendet, um separate Wirkungen der Studienbehandlungen abzuschätzen.