Účinky transdermálního testosteronu a/nebo měsíčního vitamínu D na riziko pádu u pre-křehkých hypogonadálních seniorů (T&D)

Pozadí:

Jednou z výzev demografických změn je obrovská osobní a ekonomická zátěž pádů a jejich důsledků u seniorské populace. Třicet procent dospělých ve věku 65 let a starších a 40 až 50 % lidí ve věku 80 let a starších padne jednou za rok. K vážným zraněním dochází v 10 - 15 % pádů, výsledkem jsou zlomeniny v 5 % a zlomenina kyčle v 1-2 % případů. Jako nezávislý determinant funkčního poklesu vedou pády ke 40 % všech hospitalizací v domovech pro seniory.

Několik studií odhadovalo prevalenci nízkých hladin testosteronu (hypogonadismus) u starších mužů na asi 20 % ve věku 60 let. Tento podíl rostl v Baltimore Longitudinal Study of Aging s každou dekádou (30 % ve věku 70 let a 50 % ve věku 80 let). Nízká hladina testosteronu je spojena se sníženou silou, zhoršenou fyzickou výkonností a zvýšeným rizikem pádů, a proto může nízká hladina testosteronu přispívat k syndromu křehkosti u starších mužů. Současné studie se zaměřily na zdravé muže žijící v komunitě s vysokou úrovní funkcí. Cílem našeho pokusu je zapsat starší muže před oslabením, kterým hrozí ztráta autonomie. Dále, v této populaci a také relevantní pro zdraví svalů a pád je vysoká prevalence nedostatku vitaminu D.

Odůvodnění dávkování:

Vyšetřovatelé zvolili 75 mg testosteronu/den jako minimální dostatečnou dávku k posunu více než 90 % účastníků na celkovou hladinu testosteronu alespoň 16,86 nmol/l (spodní konec třetího kvartilu v pilotní studii, kde bylo snížení pádů významné – Bischoff -Ferrari a kol.; Osteoporosis International 2008). Kromě toho byla tato dávka zvolena pro svou kardiovaskulární bezpečnost, jak je shrnuto v přehledu z roku 2013.

Výzkumníci zvolili 24 000 IU/měsíc vitaminu D (ekvivalent 800 IU vitaminu D denně) jako současnou doporučenou dávku vitaminu D a jeho důkaz pro snížení pádů. Aby byla zajištěna standardní péče a vzhledem k tomu, že 50 % účastníků nebude randomizováno na suplementaci vitaminu D – všichni účastníci mohou užívat 800 IU vitaminu D denně navíc ke studijní medikaci.

Randomizace:

Účastníci budou randomizováni na základní klinické návštěvě pomocí počítačově založeného randomizačního postupu. Ochotní a způsobilí účastníci budou randomizováni do jedné ze čtyř léčebných skupin stratifikovaných podle věku (2 skupiny: 75 - 79 a 80+). V každé vrstvě budou generovány léčebné úkoly v blocích po 8 jedincích, se 2 jedinci v každé ze 4 léčebných skupin.

Oslepující:

Studované léky budou u příslušných společností označeny jedinečným randomizačním kódem. Kódy budou nepřístupné, dokud nebude soubor dat zmrazen a studie nebude zaslepena. Všechny balíčky studií budou vypadat stejně, kromě náhodných kódů na štítcích.

Následovat:

Sledování trvá 12 měsíců se 3 klinickými (výchozí stav, 6 a 12 měsíců) a 4 (2, 4, 8 a 10 měsíců) telefonickými návštěvami.

Určení velikosti vzorku:

Velikost vzorku 168 seniorních účastníků byla vybrána tak, aby měla dostatečnou sílu pro primární cílový bod (pravděpodobnost pádu) a účinek léčby testosteronem. Za těchto předpokladů a za předpokladu aditivního účinku 2 intervencí (testosteronu a vitaminu D), jak se očekávalo z pilotní studie výzkumníků, mají 89% sílu pro primární cílový bod „počet účastníků, kteří utrpěli alespoň 1 pád“. Tento výpočet předpokládá, že rozdíl v proporcích padajících je -0,24 (konkrétně 0,38 versus 0,62 - na základě pilotní studie vyšetřovatelů). Pokud by 17 % účastníků nepřispělo žádnými údaji (celkem n = 140), měli by vyšetřovatelé stále 82% pravomoc detekovat tento rozdíl.

Četnost pádů: za stejných předpokladů as navrhovanou velikostí vzorku 84 a 84 pro obě skupiny bude mít studie sílu alespoň 90,6 %, aby poskytla statisticky významný výsledek pro míru pádů. Tento výpočet předpokládá, že průměrný rozdíl v rychlosti pádů je -1,0 (odpovídá průměru 0,9 oproti 1,9) a společná standardní odchylka v rámci skupiny je 2,0 (na základě odhadů směrodatné odchylky 2,2 a 1,7).

Plánované analýzy:

Primární analýza bude provedena podle principu ITT (intention to treat). Každý účastník studie, který byl randomizován a obdržel balíček studijní léčby na základní klinické návštěvě, bude součástí populace primární analýzy. Kromě primárních ITT analýz budou stejná data analyzována u účastníků, kteří prokázali přijatelné dodržování protokolu studie. Analýzy podle protokolu budou považovány za analýzy citlivosti. Populace analýzy podle protokolu bude zahrnovat účastníky, kteří: Zúčastnili se alespoň 1 ze 2 následných klinických návštěv; Účastnil se alespoň 2 ze 4 následných telefonních hovorů; Užil alespoň 80 % studovaného léku (léků), jak potvrdil počet použitých lahviček s roztokem na pití a počet a hmotnost použitých nádob s transdermálním gelem; neužívali další doplňky vitaminu D a vápníku v dávkách překračujících dávky stanovené vylučovacími kritérii.

Všechna hodnocení účinků léčby v analýzách účinnosti budou založena na principu záměrné léčby. Všechny koncové proměnné budou shrnuty podle léčené skupiny. N, Střední, Směrodatná odchylka, Minimum a Maximum shrnují spojité proměnné koncového bodu a Počet a procento shrnují kategorické proměnné koncového bodu. Všechny koncové body budou testovány na 2-stranné na 5% hladině významnosti (α = 0,05, 2-stranná). Pro každou analýzu budou spuštěny dva typy modelů. Minimálně upravené modely budou zahrnovat věk, index tělesné hmotnosti a výchozí sérové ​​hladiny celkového testosteronu a 25-hydroxyvitamínu D; plně upravené modely budou kromě parametrů zahrnutých v minimálně upravených modelech zahrnovat také počet komorbidit, kognitivní funkce a další potenciální zmatky, pokud základní analýza odůvodní jejich zahrnutí. Každý z modelů nejprve zkontroluje možnou interakci mezi studovanými léčbami. Pokud se žádná taková interakce nenajde, termín interakce se vypustí a k odhadu samostatných účinků studijní léčby se použijí zjednodušené modely.