Ribociclib vid behandling av patienter med avancerade neuroendokrina tumörer av förtarmsursprung

Inklusionskriterier:

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftade låg- eller mellangradiga, opererbara väldifferentierade neuroendokrina tumörer i framtarmen (tymisk, bronkopulmonell, gastrisk, duodenal och pankreatisk); patienter med flera neuroendokrina tumörer associerade med MEN1-syndrom kommer att vara berättigade
• Patienter måste ha röntgenmässigt mätbar sjukdom
• Pankreatiska neuroendokrina patienter måste ha haft progression efter tidigare behandling; patienter med andra neuroendokrina tumörer i förtarmen måste ha haft progressiv sjukdom under de senaste 12 månaderna, oavsett tidigare behandling; patienter med både funktionella (som kan fortsätta med somatostatinanaloger som krävs för kontroll av relaterade symtom) och icke-funktionella tumörer är berättigade; hos patienter som tidigare har fått behandling, bör antalet tidigare behandlingslinjer inte vara mer än 2 rader av systemisk terapi som inte inkluderar somatostatinanaloger
• Skriftligt informerat samtycke måste erhållas före eventuella screeningförfaranden
• Patienter måste ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 - 1
• Ett tillräckligt intervall måste ha förflutit mellan den sista dosen av tidigare anti-cancerterapi (inklusive cytotoxiska och biologiska terapier och större kirurgiska ingrepp) och inskrivningen, för att effekterna av tidigare behandling ska ha avtagit: a) cytotoxisk eller riktad kemoterapi: större än eller lika med varaktigheten av cykeln för den senaste behandlingsregimen (minst 3 veckor för alla kurer, utom 6 veckor för nitrosoureas och mitomycin-C); b) biologisk terapi (t.ex. antikroppar): mer än eller lika med 4 veckor
• Absolut neutrofilantal (ANC) större än eller lika med 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hgb) större än eller lika med 9 g/dL
• Blodplättar större än eller lika med 100 x 10^9/L
• Totalt serumbilirubin mindre än eller lika med 1,5 x övre normalgräns (ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxalättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) mindre än eller lika med 2,5 x ULN, förutom hos patienter med tumörinblandning i levern som måste ha AST och ALT mindre än eller lika med 5 x ULN
• Serumkreatinin mindre än eller lika med 1,5 x ULN eller 24-timmars clearance större än eller lika med 50 ml/min
• Serumkalium (korrigerat för serumalbumin) måste ligga inom kliniskt relevanta gränser (t.ex. kan en patient inskrivas om ett labbvärde kan ligga utanför det normala laboratorieintervallet men avvikelsen inte är kliniskt relevant eller kan fyllas på)
• Natrium (korrigerat för serumalbumin) måste vara inom kliniskt relevanta gränser (t.ex. kan en patient registreras om ett laboratorievärde kan ligga utanför det normala laboratorieintervallet men avvikelsen inte är kliniskt relevant eller kan fyllas på)
• Magnesium (korrigerat för serumalbumin) måste ligga inom kliniskt relevanta gränser (t.ex. kan en patient registreras om ett laboratorievärde kan ligga utanför det normala laboratorieintervallet men avvikelsen inte är kliniskt relevant eller kan fyllas på)
• Fosfor (korrigerat för serumalbumin) måste ligga inom kliniskt relevanta gränser (t.ex. kan en patient inskrivas om ett labbvärde kan ligga utanför det normala laboratorieintervallet men avvikelsen inte är kliniskt relevant eller kan fyllas på)
• Totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin) måste ligga inom kliniskt relevanta gränser (t.ex. kan en patient registreras om ett laboratorievärde kan ligga utanför det normala laboratorieintervallet men avvikelsen inte är kliniskt relevant eller kan fyllas på)
• Negativt graviditetstest (serum beta-humant koriongonadotropin [B-HCG]) inom 7 dagar efter påbörjad studiebehandling krävs hos kvinnor i fertil ålder; NET-patienter med positiv B-HCG är berättigade om graviditet kan uteslutas genom vaginalt ultraljud eller avsaknad av förväntad fördubbling av B-HCG

Exklusions kriterier:

• Patienten har en känd överkänslighet mot LEE011 eller något av dess hjälpämnen
• Patienter med kända eller misstänkta hjärnmetastaser; men om strålbehandling och/eller operation har avslutats och seriell utvärdering med datortomografi (CT) (med kontrastförstärkning) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) under minst 3 månader visar att sjukdomen är stabil och om patienten kvarstår asymptomatisk, då kan patienten skrivas in; sådana patienter får inte ha något behov av behandling med steroider eller antiepileptika
• Patienter med samtidiga maligniteter eller maligniteter inom 3 år före start av studieläkemedlet (med undantag för tumörer som är vanliga för ett enskilt genetiskt cancersyndrom, dvs. MEN1, MEN2, von Hippel-Lindau [vHL], tuberös skleroskomplex [TSC] etc., eller adekvat behandlad, basalcellshudcancer, skivepitelcancer, icke-melanom hudcancer eller kurativt resekerad livmoderhalscancer)
• Patienten kan inte svälja oral medicin och/eller har försämrad gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlen (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller små tarmresektion)
• Känd diagnos av humant immunbristvirus (HIV) eller hepatit C (testning är inte obligatorisk)
• Patienten har något annat samtidig allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindicera patientens deltagande i den kliniska studien (t. kronisk pankreatit, kronisk aktiv hepatit, etc.)
• Patient som har fått strålbehandling inom mindre än eller lika med 4 veckor eller begränsad fältstrålning för palliation inom mindre än eller lika med 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjades och som inte har återhämtat sig till grad 1 eller bättre från relaterade biverkningar av sådan terapi (undantag inkluderar alopeci) och/eller hos vilka mer än eller lika med 30 % av benmärgen bestrålades
• Patienten har genomgått en större operation inom 14 dagar innan studieläkemedlet påbörjades eller har inte återhämtat sig från allvarliga biverkningar (tumörbiopsi betraktas inte som en större operation)
• Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar, inklusive något av följande: a) anamnes på akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasstransplantation, koronar angioplastik eller stent) eller symptomatisk perikardit mindre än 12 månader före screening b) historia av dokumenterad kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV) c) dokumenterad kardiomyopati d) patienten har en vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) mindre än 50 %, bestämt av multipel gated acquisition (MUGA) skanning eller ekokardiogram (ECHO) vid screening e) anamnes på ventrikulära, supraventrikulära, nodala arytmier eller andra hjärtarytmier, långt QT-syndrom eller överledningsstörning inom 12 månader före start av studieläkemedlet f) medfödda långt QT-syndrom eller en familjehistoria med korrigerat QT-intervall (QTc) förlängning g) vid screening, oförmåga att bestämma det korrigerade QT för Fridericia (QTcF) intervall på elektrokardiogrammet (EKG) (dvs: oläsligt eller inte tolkbart) eller QTcF > 450 msek (med hjälp av Fridericias korrigering); allt som bestämts genom screening-EKG (medelvärde av tredubbla EKG)
• Systoliskt blodtryck högre än 160 mmHg eller mindre än 90 mmHg vid screening
• Patienter som för närvarande får behandling med medel som är kända för att orsaka QTc-förlängning eller inducerar Torsade de Pointes hos människor och som inte kan avbryta eller byta till en alternativ medicin
• Patienter som för närvarande får behandling (inom 5 dagar innan studieläkemedlet påbörjas) med medel som är kända starka inducerare eller hämmare av cytokrom P450, familj 3, underfamilj A polypeptid 4 (CYP3A4)/cytokrom P450, familj 3, underfamilj A polypeptid 5 (5), eller som har ett smalt terapeutiskt fönster och huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4/5
• Patienter med samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade samtidiga medicinska tillstånd som kan äventyra deltagandet i studien (t.ex. okontrollerad diabetes mellitus definierad av ett glukosvärde högre än 1,5 ULN trots adekvat medicinsk behandling, kliniskt signifikant lungsjukdom, kliniskt signifikant neurologisk störning, aktiv eller okontrollerad infektion)
• Patienten har en historia av bristande efterlevnad av medicinsk behandling eller oförmåga att ge samtycke
• Gravida eller ammande kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och tills graviditeten avbryts, bekräftad av ett positivt hCG-laboratorietest (mer än 5 mIU/ml)
• Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, såvida de inte använder effektiva preventivmetoder under hela studien och i 8 veckor efter att studieläkemedlet avbrutits; mycket effektiva preventivmetoder inkluderar: total avhållsamhet när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil; periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder; kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi) eller tubal ligering minst sex veckor innan studiebehandling; vid enbart ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån; manlig sterilisering (minst 6 månader före screening); för kvinnliga patienter i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten; kombination av någon av de två följande (a+b eller a+c eller b+c) a. användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller andra former av hormonella preventivmedel som har jämförbar effekt (felfrekvens < 1%), till exempel hormonring eller transdermal hormonpreventivmedel. placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) c. barriärmetoder för preventivmedel: kondom eller ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium; vid användning av p-piller bör kvinnor ha varit stabila på samma p-piller innan de tog studiebehandling; notera: orala preventivmedel är tillåtna men bör användas tillsammans med en barriärmetod för preventivmedel; kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, tidigare vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller äggledarligation för minst sex veckor sedan; endast i fallet med ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån anses hon inte vara i fertil ålder
• Sexuellt aktiva män om de inte använder kondom under samlag medan de tar läkemedlet och i 21 dagar efter avslutad behandling och bör inte avla barn under denna period; en kondom måste användas även av vasektomerade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska
• Patienter som inte vill eller kan följa protokollet
• Patienten får för närvarande warfarin eller andra kumarinhärledda antikoagulantia för behandling, profylax eller på annat sätt; behandling med heparin, lågmolekylärt heparin (LMWH) eller fondaparinux är tillåten